隨著全球醫(yī)療保健預(yù)算日趨緊張，制藥行業(yè)的盈利能力和增長(zhǎng)前景正日漸承壓。同時(shí)近幾年制藥行業(yè)面臨的專利懸崖，大量廉價(jià)仿制藥涌入市場(chǎng)，導(dǎo)致人類健康開拓者的原研制藥公司損失巨大；另外不時(shí)爆出藥物有效性和安全性問題，令全球藥監(jiān)部門加大了對(duì)藥品的監(jiān)管力度，創(chuàng)新藥物的產(chǎn)出進(jìn)一步減少。

新藥研發(fā)成本持續(xù)推高。全球大型制藥公司每年有約500億美元的研發(fā)支出，平均每個(gè)NME推向市場(chǎng)的資金成本約18億美元，且費(fèi)用仍在進(jìn)一步增加；需要提及，幾乎沒有證據(jù)表明，在新藥投入成本上，小型生物技術(shù)公司較大型制藥公司更有優(yōu)勢(shì)。

為了應(yīng)對(duì)如此之多的巨大挑戰(zhàn)，制藥業(yè)提高研發(fā)生產(chǎn)力仍然是最佳的解決方案。提高制藥業(yè)的盈利能力，只能通過實(shí)質(zhì)性、可持續(xù)性的進(jìn)行創(chuàng)新藥物開發(fā)以及具有成本效益(領(lǐng)先的研發(fā)成本)新藥的數(shù)量和質(zhì)量來實(shí)現(xiàn)。本文給大家分享“How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge”文章觀點(diǎn)，關(guān)于制藥公司如何以及能夠多大程度上提高研發(fā)生產(chǎn)力(R&D Productivity)展開討論。

研發(fā)生產(chǎn)力可以簡(jiǎn)單定義為新藥(NME)創(chuàng)造的價(jià)值(醫(yī)療和商業(yè))與研發(fā)該新藥所需要投資之間的關(guān)系。根據(jù)該定義，研發(fā)生產(chǎn)力主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：新藥研發(fā)投入(研發(fā)效率，R&D Efficiency)，以及新藥產(chǎn)出對(duì)社會(huì)的效益(研發(fā)效用，R&D Effectiveness)。如下圖所示。

研發(fā)效率：在規(guī)定期限內(nèi)，研發(fā)體系將資源投入(如金錢、人力)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)品(如新藥)的能力。研發(fā)效用：指的是研發(fā)系統(tǒng)能夠生產(chǎn)出具有某些預(yù)期效果（如對(duì)患者具有醫(yī)療價(jià)值，具有實(shí)質(zhì)商業(yè)價(jià)值的新藥）產(chǎn)品的能力。研發(fā)生產(chǎn)力：可以看做是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程效率和有效性的綜合表現(xiàn)。高效研發(fā)體系的目標(biāo)是能夠有效地將資源投入轉(zhuǎn)化為最有價(jià)值的產(chǎn)出。

下列為研發(fā)生產(chǎn)力公式(或稱為“藥品價(jià)值”公式)，其中包括了任何給定研發(fā)管線中關(guān)于研發(fā)的效率和效用的關(guān)鍵要素。

P=WIP × p (TS) ×V/(CT × C)

其中P為研發(fā)生產(chǎn)力，其可視為同時(shí)由科學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)量構(gòu)成的函數(shù)；WIP為整個(gè)研發(fā)過程中的工作量(work in process，如新藥中的管線數(shù)量)，p (TS)為技術(shù)成功的可能性(probability of technical success)，V為研發(fā)的價(jià)值(value)，CT為研發(fā)周期(circle time)，C為研發(fā)成本(cost)。藥品價(jià)值等式適用于一個(gè)或多個(gè)新藥研發(fā)管線，提高上述公式分子數(shù)值或降低分母數(shù)值，均能提高研發(fā)生產(chǎn)力。

然而公式中的大多數(shù)參數(shù)聯(lián)系較為緊密，改變其中一個(gè)參數(shù)通?？赡軐?duì)其他參數(shù)產(chǎn)生不利或有益的影響。如整個(gè)研發(fā)體系中需要足夠豐富的產(chǎn)品管線(WIP)，才能應(yīng)對(duì)新藥不同研發(fā)階段的失敗率；然而，僅僅增加WIP，無疑會(huì)增加整個(gè)研發(fā)成本(C)，延長(zhǎng)研發(fā)周期(CT)，這反而可能導(dǎo)致研發(fā)生產(chǎn)力P的降低。又譬如，對(duì)新藥后期臨床試驗(yàn)進(jìn)行各種適應(yīng)癥研究(WIP)會(huì)增加新藥的CT和C；但目前越來越多的研究表明，擴(kuò)展新藥的適應(yīng)癥能夠顯著提升新藥的價(jià)值(V)，可能最終提升研發(fā)生產(chǎn)力P。

為了能夠提升研發(fā)生產(chǎn)力P，需要回答如下關(guān)鍵問題：

(1)哪些因素對(duì)P影響最大，(2)如何改進(jìn)這些因素，以及(3)這些因素能夠改進(jìn)的程度。為了幫助解決上述問題，通過基于制藥標(biāo)桿論壇(Pharmaceutical Benchmarking Forum，PBF)提供的關(guān)于13家大型制藥公司的研發(fā)績(jī)效數(shù)據(jù)構(gòu)建藥物研發(fā)的經(jīng)濟(jì)模型。該模型的主要假設(shè)是基于典型大型制藥公司開發(fā)一個(gè)NME成本平均約18億美元，該模型的其他假設(shè)也符合制藥業(yè)實(shí)際情況。通過對(duì)大型制藥公司研發(fā)績(jī)效數(shù)據(jù)的回顧，WIP、p (TS)、CT和C是影響研發(fā)生產(chǎn)力的關(guān)鍵因素。該模型如下圖所示。

說明：P (TS)：從一個(gè)階段成功進(jìn)入到下一個(gè)階段的概率；WIP need for 1 launch： 1個(gè)新藥上市，每個(gè)研發(fā)階段需要的管線數(shù)量；Cost per WIP per Phase：每個(gè)研發(fā)階段中每種管線需要的成本；Cycle time：研發(fā)周期；Cost per launch (out of pocket)：每推出一個(gè)新藥上市需要總的付現(xiàn)成本(包括其中失敗的管線，但不包括資金成本)；% Total cost per NME：每個(gè)階段在總成本中的占比；Cost ofcapital：資金成本，模型將付現(xiàn)成本的11%作為資金成本予以資本化；Cost per launch (capitalized)：每推出一個(gè)新藥上市的成本(資本化)。

模型中，成本估計(jì)包括“分子(molecule)”開發(fā)成本、探索性發(fā)現(xiàn)研究成本(如靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證)和“非分子(non-molecule)”成本(如支持研發(fā)部門的非研發(fā)雇員的薪酬等間接費(fèi)用)。需要說明的，該模型中的成本、周期等是基于模型中13家大型制藥公司的研發(fā)數(shù)據(jù)；其他制藥公司可根據(jù)自己公司實(shí)際予以調(diào)整。

3.1、研發(fā)生產(chǎn)力模型的探討

臨床研發(fā)階段(臨床I-III期)約占每個(gè)新藥總成本的63％(其中臨床II-III期約占76％)，臨床前藥物開發(fā)占總成本的32％。但低估了藥物早期發(fā)現(xiàn)的成本，因?yàn)樽R(shí)別和驗(yàn)證靶點(diǎn)所需的研究是高度可變的，使得其參數(shù)難以量化，因此在模型中排除了探索性發(fā)現(xiàn)的最早階段成本。然而，目標(biāo)靶點(diǎn)的正確選擇是成功率p (TS)最重要決定因素之一，如目前眾多制藥公司在中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病(如帕金森綜合征)的新藥開發(fā)中折戟沉沙，其將影響整個(gè)研發(fā)生產(chǎn)力。

基于目前新藥開發(fā)數(shù)據(jù)，從臨床前研究(preclinical stage)到新藥最終上市(launch)，僅有約8%的成功率：其中小分子創(chuàng)新藥的成功率約7%，生物創(chuàng)新藥的成功率約11%?；?000-2007年的PBF研究數(shù)據(jù)，新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的平均年限為11.4-13.5年(但不包括發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證目標(biāo)靶點(diǎn)所需的時(shí)間)，需要約18億美元的資本化資金成本的投入。

根據(jù)該模型，如果僅通過公司內(nèi)部研發(fā)，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化階段，制藥公司每年至少要有25個(gè)管線才能支持未來一個(gè)新藥的成功上市；制藥公司每年至少需要9個(gè)候選藥物(小分子需要約11個(gè)候選藥物)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，才有可能實(shí)現(xiàn)未來每年上市一個(gè)新藥的速度。如果不能有效的提高研發(fā)生產(chǎn)力，對(duì)很多制藥公司來說，持續(xù)滿足新藥不同研發(fā)階段的管線需求是極其困難的。

由于沒有足夠的候選藥物(尤其是臨床階段候選藥物)，近年來各大制藥公司通過兼并&收購、授權(quán)許可或聯(lián)合開發(fā)新藥的形式，來緩解自身新藥開發(fā)管線的枯竭。許多制藥公司會(huì)發(fā)現(xiàn)他們的研發(fā)經(jīng)費(fèi)在新藥研發(fā)的各個(gè)階段沒有得到適當(dāng)?shù)姆峙洹Ｌ嗟馁Y源經(jīng)常用于具有較低成功率p (TS)的管線或支持已上市藥物的后期開發(fā)。這可能是目前新藥出現(xiàn)枯竭的根本原因，也是大多數(shù)制藥公司面臨的業(yè)務(wù)挑戰(zhàn)。

通過研發(fā)生產(chǎn)力模型，一個(gè)新藥的資本化成本約18億美元，可以通過研究各個(gè)參數(shù)對(duì)總成本的貢獻(xiàn)來識(shí)別研發(fā)過程中的關(guān)鍵因素。通過改變研發(fā)過程中不同階段的P (TS)、CT、C的值(基于已有制藥公司研發(fā)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理調(diào)整)，考察其對(duì)研發(fā)效率的影響程度。如下圖所示：參數(shù)敏感性分析圖。

該參數(shù)敏感性分析的龍卷風(fēng)圖的中軸(每個(gè)新藥研發(fā)的資本化成本約18億美元)是基于研發(fā)生產(chǎn)力模型中的數(shù)據(jù)；通過改變研發(fā)不同階段的成功率P (TS)、成本C和研發(fā)周期CT的數(shù)值，來考察這些參數(shù)對(duì)新藥研發(fā)總成本的影響。其中成功率P(TS)相對(duì)于基準(zhǔn)值(baseline value)上下變化約10%(絕對(duì)值)，成本C和周期CT相對(duì)基準(zhǔn)值上下變化約50%(相對(duì)值)。在龍卷風(fēng)圖中，基于參數(shù)對(duì)新藥研發(fā)總成本影響大小，從上到下依次排列；其中藍(lán)色為參數(shù)變化能夠降低總成本，而紅色為參數(shù)變化增了了新藥總成本。

上圖可以明顯看出，臨床階段(尤其臨床II、III期)的成功率P (TS)是整體研發(fā)效率最重要的決定因素。在基準(zhǔn)模型中，II期臨床階段的成功率為34%(即進(jìn)入II期臨床階段的候選新藥中只有34%的成功率能夠進(jìn)入III期臨床)；如果該階段的成功率降低至25%，那么一個(gè)新藥總成本將增加到23億美元；如果該階段的成功率提高至50%，那么一個(gè)新藥總成本將減少25%，減少至13.3億美元。同樣，III期臨床的成功率降低至60%，那么每個(gè)NME的成本將增加16％，增加至20.7億美元；如果該階段的成功率提高至50%，那么一個(gè)新藥總成本將減少12%，減少至15.6億美元。

顯然，臨床II、III期的成功率P (TS)對(duì)研發(fā)效率至關(guān)重要。如果II、III期臨床處于較高成功率，則新藥研發(fā)總成本將降至11.7億美元；反之，新藥研發(fā)總成本將增值27億美元，提高新藥研發(fā)效率很大程度依賴于II、III期臨床試驗(yàn)的成功率。但由于越來越多的新靶點(diǎn)性質(zhì)未知，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)候選藥物安全、有效性的要求進(jìn)一步嚴(yán)格(更優(yōu)的風(fēng)險(xiǎn)-收益比，這些均嚴(yán)重影響了II、III期臨床試驗(yàn)的成功率。

4.1 研發(fā)管線WIP

新藥不同研發(fā)階段的管線數(shù)量影響新藥的產(chǎn)出，下圖研究了II、III期臨床試驗(yàn)的成功率對(duì)WIP的影響；

橫坐標(biāo)：II期臨床的成功率；縱坐標(biāo)：一個(gè)新藥成功上市，所需要I期臨床候選藥物的數(shù)量；曲線：不同顏色代表了在某一III期臨床成功率下，為確保每年一個(gè)新藥上市，II期臨床成功率和I期臨床候選藥物數(shù)量的關(guān)系。

如果II、III期臨床成功率分別為25%、50%，則每年進(jìn)入I期臨床候選藥物的數(shù)量應(yīng)約為16個(gè)，才有可能成功開發(fā)出一個(gè)新藥；而若II、III期臨床成功率分別提高至50%、80%，則每年I期臨床所需候選藥物的數(shù)量減少至1/3(約5個(gè))。也就是說，在其他條件完全相同的情況下，投入相同的研發(fā)成本，提高II、III期臨床試驗(yàn)的成功率能夠?qū)⒀邪l(fā)效率提高2-3倍。

4.1.1 WIP與CT

然而僅僅增加WIP，而沒有足夠的開發(fā)能力和資源，則可能大大增加研發(fā)周期CT，最終影響新藥研發(fā)效率。所以在設(shè)定新藥開發(fā)各個(gè)階段的WIP時(shí)，必須準(zhǔn)確估計(jì)所需要的開發(fā)資源和能力，以便實(shí)現(xiàn)最佳平衡，快速推進(jìn)候選藥物的開發(fā)。

4.1.2 WIP與C

制藥公式如何在大幅增加產(chǎn)品管線WIP的同時(shí)不顯著增加新藥研發(fā)的總成本呢？生產(chǎn)力模型和龍卷風(fēng)圖數(shù)據(jù)顯示，首先新藥研發(fā)早期階段(尤其臨床開發(fā)的早期階段)應(yīng)具有豐富的產(chǎn)品管線(WIP)。在不顯著增加研發(fā)總成本的前提下，為了給研發(fā)早期階段的WIP提供資金，需要減少研發(fā)后期(如III期臨床試驗(yàn))的資金投入，理想情況是將原本用于III期臨床試驗(yàn)失敗候選藥物的資金提供給I、II期臨床候選藥物。

III期臨床試驗(yàn)和新藥早期開發(fā)(主要是I、II期臨床)需要形成新型的正反饋循環(huán)。根據(jù)研發(fā)生產(chǎn)力模型，單個(gè)III期臨床候選藥物的開發(fā)成本(約1.5億美元)幾乎是10個(gè)I期臨床候選藥物成本(約1500萬美元)的總和。通過減少III期臨床試驗(yàn)的成本，將節(jié)約下來的資金提供給I、II期臨床，以便在新藥開發(fā)早期擁有更豐富的WIP。只有那些擁有確定有效性(通過I期臨床的概念性驗(yàn)證(proof-of-concept ,POC)和II期臨床的確證)和安全性的候選藥物才有可能進(jìn)入III期臨床，這樣III期臨床的失敗僅僅與罕見和不可預(yù)見的安全性問題有關(guān)，從而III期臨床試驗(yàn)的成功率P (TS)得到大大的提升；III期臨床P (TS)的提升，能夠顯著降低新藥研發(fā)成本(C)；節(jié)約出來的資金可以支持更多的新藥早期開發(fā)。整個(gè)循環(huán)的關(guān)鍵點(diǎn)在于臨床開發(fā)的早期階段應(yīng)具有豐富的WIP，通過早期臨床試驗(yàn)的篩選和POC，選擇具有更高P (TS)的候選藥物進(jìn)入臨床后期的開發(fā)。

4.1.3 WIP與制藥網(wǎng)絡(luò)(Fully Integrated Pharmaceutical Network，F(xiàn)IPNet)

如何有效提高WIP，P (TS)和V的同時(shí)，不顯著增加C和CT，從而提升研發(fā)生產(chǎn)力？首要需要解決制藥公司本身能力限制和缺乏聚焦的問題。傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式是所有新藥研發(fā)活動(dòng)均在制藥公司自身內(nèi)部完成，而制藥公司本身能力不足以及制藥公司在整個(gè)研發(fā)過程中缺乏聚焦，最終導(dǎo)致其研發(fā)生產(chǎn)力低下。充分整合的制藥網(wǎng)絡(luò)(FullyIntegrated Pharmaceutical Network，F(xiàn)IPNet)作為新型的新藥研發(fā)模式，其具有高度網(wǎng)絡(luò)化、經(jīng)濟(jì)性、合作和杠桿化，實(shí)現(xiàn)了整個(gè)制藥行業(yè)資源有效整合，大大提高研發(fā)能力。FIPNet可以更多的獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)(IP)、候選新藥、開發(fā)能力、資本等；FIPNet模式包括：基于功能外包(如毒理、臨床開發(fā))、基于分子(molecule-based)的風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、對(duì)小型創(chuàng)新公司股權(quán)投資或與大型制藥公司建立合資企業(yè)。

4.1.4 WIP與V和P (TS)

目前關(guān)于WIP的討論，主要集中在如何確保豐富的WIP以增加新藥獲批數(shù)量、WIP與研發(fā)生產(chǎn)力關(guān)鍵因素之間的關(guān)系。然而每條研發(fā)管線都代表了費(fèi)用，制藥公司每年研發(fā)費(fèi)用的預(yù)算是有限，這也就決定了每年可承擔(dān)的WIP數(shù)量。目前制藥業(yè)常見的錯(cuò)誤在于為確保新藥產(chǎn)出，過分關(guān)注每年的WIP數(shù)量，而忽略了V和P (TS)。雖然每年更多的研發(fā)管線將有助于更多的新藥產(chǎn)出，但如果研發(fā)成本同樣成比例增長(zhǎng)，那么該策略將不會(huì)帶來更高的研發(fā)生產(chǎn)力。只有提升了V和P (TS)，才有可能用豐富的WIP創(chuàng)造出更多的新藥產(chǎn)出，這才能實(shí)質(zhì)性的提高研發(fā)生產(chǎn)力。

4.2 新藥價(jià)值V

新藥的價(jià)值必須通過各種客觀測(cè)量指標(biāo)(如降低死亡率、發(fā)病率等)，建立可以量化的良好收益風(fēng)險(xiǎn)比或較好的經(jīng)濟(jì)效益來衡量。因此，為提高研發(fā)效率，在開發(fā)早期就應(yīng)充分了解新藥的最終價(jià)值，以及如何將這些信息用于后期臨床開發(fā)和權(quán)衡投資組合決策。

由于臨床患者存在生物遺傳異質(zhì)性，如何最大限度提高患者收益風(fēng)險(xiǎn)比和新藥潛在價(jià)值，存在諸多挑戰(zhàn)。而精準(zhǔn)治療(如生物標(biāo)志物)的出現(xiàn)，為增加新藥治療有效性并降低風(fēng)險(xiǎn)提供了可能。以生物標(biāo)志物為代表的精準(zhǔn)治療，為新藥選擇了正確的患者、正確的劑量和給藥周期，提高了新藥的有效性，降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)，提高了臨床后期的P (TS)，最終提升新藥的總體價(jià)值。如伊馬替尼生物標(biāo)志物PDGFR，曲妥珠單抗的Her2，這些生物標(biāo)志物的開發(fā)，提高新藥研發(fā)P (TS)，提升了新藥價(jià)值。為了后期進(jìn)一步優(yōu)化生物標(biāo)志物，應(yīng)盡早開展生物標(biāo)志物的選擇和開發(fā)。雖然生物標(biāo)志物會(huì)減少新藥市場(chǎng)份額，但迄今為止，新藥價(jià)值(V)的增加已經(jīng)抵消了市場(chǎng)份額下降，特別是在腫瘤學(xué)。

4.3 研發(fā)周期CT

參數(shù)敏感性分析中，理論上減少II、III期臨床的開發(fā)周期，會(huì)降低研發(fā)成本，但實(shí)際操作過程中，為了科學(xué)、充分衡量風(fēng)險(xiǎn)-收益比，一般不會(huì)減少II、III期臨床的開發(fā)周期。新藥研發(fā)具有較大的不確定性，所以主要從宏觀層面減少研發(fā)周期，旨在減少非增值研發(fā)過程和“單元過程”之間的等待時(shí)間等。如下幾種策略將有助于減少整體研發(fā)周期：

(1)產(chǎn)品管線的合理組合。新產(chǎn)品管線的選擇，應(yīng)將其CT視為所有產(chǎn)品線總體CT的一部分，這樣有助于減少總體CT。如心血管新藥的臨床試驗(yàn)可能需要數(shù)年，而抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)可能僅需數(shù)月，因此，在選擇臨床開發(fā)項(xiàng)目時(shí)，需考慮不同疾病的特異性對(duì)總管線流動(dòng)性的影響。

(2)采用管理學(xué)中“關(guān)鍵鏈(critical chain)”工具。確定關(guān)鍵的任務(wù)鏈，改進(jìn)或優(yōu)化項(xiàng)目計(jì)劃中的業(yè)務(wù)流程(如采用信息化技術(shù)支持臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)采集)；在項(xiàng)目執(zhí)行前確定優(yōu)先級(jí)和執(zhí)行順序；項(xiàng)目過程中，嚴(yán)密監(jiān)控關(guān)鍵鏈，若發(fā)生延誤，重新配置關(guān)鍵鏈，以便避免項(xiàng)目延期。另外，通過關(guān)鍵任務(wù)鏈中，去除非增值的活動(dòng)(如官僚化的研發(fā)管理體制)，同樣可以減少研發(fā)周期。

(3)采用適應(yīng)性或無縫的II期和III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，能減少臨床開發(fā)階段的CT；同時(shí)還能提高P (TS)。

整個(gè)研發(fā)周期的減少，不僅能夠降低新藥開發(fā)總成本；同時(shí)還有助于新藥在有限的專利期內(nèi)獲得更長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占，進(jìn)而提高新藥的價(jià)值V。

4.4 研發(fā)成本C

研發(fā)項(xiàng)目的成本可分為三類：研發(fā)項(xiàng)目增值的直接支出、非研發(fā)項(xiàng)目增值的直接支出、管理費(fèi)用。實(shí)踐中，一般通過減少后兩種支出來降低研發(fā)項(xiàng)目成本。另外，可通過低成本的勞動(dòng)力資源(如外包)來降低研發(fā)成本。注意，在削減成本時(shí)，應(yīng)以不損害研發(fā)管線的價(jià)值V和成功率P (TS)為前提。

4.5 新藥研發(fā)成功率P (TS)

毫無疑問，提高候選藥物在臨床開發(fā)階段的成功率是整個(gè)新藥研發(fā)的最大挑戰(zhàn)和機(jī)遇。正如敏感性分析所示，降低II、III期臨床試驗(yàn)的失敗率是提高研發(fā)效率，降低研發(fā)成本最有力的手段。

候選藥物研發(fā)失敗的原因可分為技術(shù)性(如II期臨床試驗(yàn)顯示候選藥物安全性存在問題)和非技術(shù)性(如商業(yè)原因改變研發(fā)策略或終止研發(fā))，本文主要討論技術(shù)性原因?qū)е碌腎I、III期臨床試驗(yàn)失敗。

4.5.1  I、II期臨床試驗(yàn)

I、II期臨床試驗(yàn)失敗的主要原因：由于動(dòng)物藥理模型或臨床前ADMET(吸收、分布、代謝、排泄和毒性)的研究未能預(yù)測(cè)到人體口服生物利用度差，藥代動(dòng)力學(xué)或毒性問題導(dǎo)致有效劑量和毒性劑量的重疊，候選藥物邊際安全性較差。通過改善候選藥物臨床前的ADMET性質(zhì)，有助于提高I、II期臨床試驗(yàn)成功率。

與小分子相比，由于具有高度特異性的靶標(biāo)結(jié)合性，人源化的單克隆抗體大大降低了“脫靶”毒性，從而有助于提高I、II期的成功率。

4.5.2 II、III期臨床試驗(yàn)

II、III期臨床試驗(yàn)失敗的主要原因是候選藥物缺乏有效性或安全性。雖然上個(gè)世紀(jì)九十年代以來，早期排除不具有類藥性化合物的技術(shù)日趨成熟；目前新藥開發(fā)后期(如II期臨床試驗(yàn)失敗率高達(dá)66%)失敗率的增加，主要由全新靶點(diǎn)出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的副作用(即生物機(jī)制)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)日益加強(qiáng)的安全性要求(即更佳的風(fēng)險(xiǎn)收益比)。

減少II、III期臨床試驗(yàn)成功率，主要有以下兩種策略：(1)選擇更優(yōu)的靶點(diǎn)，選擇經(jīng)充分驗(yàn)證的藥物靶點(diǎn)。(2)在臨床試驗(yàn)早期(特別臨床I期)即開展POC研究，可借助于生物標(biāo)記物和替代終點(diǎn)技術(shù)。

目標(biāo)靶點(diǎn)的選擇是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中一個(gè)關(guān)鍵的早期研究，其通常在新藥上市前的10-15年開始，并耗費(fèi)大量時(shí)間和資源用來識(shí)別、調(diào)節(jié)、驗(yàn)證該靶點(diǎn)對(duì)治療疾病的可行性。雖然隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的進(jìn)展，產(chǎn)生了大量新的潛在藥物靶點(diǎn)；但迄今為止，經(jīng)過充分驗(yàn)證、適用于治療疾病的新靶點(diǎn)寥寥無幾。

目標(biāo)靶點(diǎn)的選擇還與降低后期臨床試驗(yàn)失敗率的第二個(gè)關(guān)鍵策略有關(guān)：即早期臨床試驗(yàn)建立POC。這就要求首先選擇合適的目標(biāo)靶點(diǎn)和疾病狀態(tài)，以便論證早期建立POC可行性。生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)通常是POC研究中必不可少的工具；通過選擇合適、能夠快速指示候選藥物有效性和安全性的生物標(biāo)志物和替代終點(diǎn)，以便及早做出候選藥物“go/no-go”的決策，尤其在腫瘤治療領(lǐng)域。

4.5.3 “速贏速敗(quickwin, fast fail)”新藥開發(fā)模式

鑒于絕大數(shù)候選藥物注定會(huì)失敗，那么如何使這些候選藥物更快速、更便宜的失敗？目前可通過“速贏速敗”新藥開發(fā)模式實(shí)現(xiàn)，即通過早期臨床試驗(yàn)的POC，快速篩選出合適的候選藥物，減少進(jìn)入II、III期臨床試驗(yàn)候選藥物數(shù)量，提高II、III期臨床成功率，節(jié)約后期臨床開發(fā)高昂的成本。后期臨床試驗(yàn)節(jié)約的成本重新投入到新藥的前期開發(fā)，用于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證新靶點(diǎn)，針對(duì)靶點(diǎn)開發(fā)充足的管線。通過早期臨床試驗(yàn)的POC進(jìn)行“速贏速敗”，進(jìn)一步提高研發(fā)生產(chǎn)力?！八仝A速敗”如下圖所示：

(a)傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式；(b)“速贏速敗(quick win, fast fail)”新藥開發(fā)模式；CS： candidate selection; FED：firstefficacy dose；FHD：firsthuman dose；PD：product decision。

制藥業(yè)是一個(gè)需要高度創(chuàng)新的行業(yè)，培養(yǎng)科學(xué)創(chuàng)造力和偶然的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)顯然是制藥業(yè)過去、現(xiàn)在、未來成功的重要因素。無論是藥物靶點(diǎn)的選擇、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還是解釋臨床數(shù)據(jù)以推進(jìn)候選藥物進(jìn)一步臨床開發(fā)，任何成功的研發(fā)組織都無法取代科學(xué)和臨床直覺。簡(jiǎn)單地說，“好的過程永遠(yuǎn)不會(huì)取代好的人或好的科學(xué)”。但好的過程和好的科學(xué)相輔相成，高效的研發(fā)生產(chǎn)力能夠?qū)崿F(xiàn)最大的研發(fā)投資回報(bào)。

原文：《How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge》