阿維菌素的發(fā)現(xiàn)：2015年諾貝爾獎(jiǎng)之虛實(shí)真假 | 羅伊·瓦杰洛斯博士的禮物

?2017年12月21日，美國(guó)紐約，羅伊·瓦杰洛斯博士接受《知識(shí)分子》專訪。

撰文 | 王丹紅  《知識(shí)分子》專欄作者

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1929年月10月，羅伊·瓦杰洛斯生出在美國(guó)新澤西州一個(gè)希臘移民家庭；1954年，25歲的他在紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）工作十年，1975年到默克工作，1985-1994年，任默克首席執(zhí)行官、總裁、董事會(huì)主席。

?2005年10月，瓦杰洛斯先生和夫人戴安娜在北京中山公園 。攝影/王鴻飛

兩年半前，2015年10月6日，當(dāng)瑞典諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)員宣布年度獲獎(jiǎng)人時(shí)，我心中一陣激動(dòng)。在中國(guó)科學(xué)院科學(xué)時(shí)報(bào)社做記者時(shí)，我曾采訪、報(bào)道過與這兩項(xiàng)新藥研發(fā)有關(guān)的人和事：

2005年10月，經(jīng)時(shí)任美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)化學(xué)系主任戴海龍教授引薦，我在北京采訪了美國(guó)科學(xué)院院士羅伊·瓦杰洛斯博士。瓦杰洛斯1975年1月加入默克之后，親自領(lǐng)導(dǎo)了阿維菌素的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)；1987年，作為默克公司的總裁和首席執(zhí)行官，他決定免費(fèi)向所有需要的人們發(fā)放治療河盲癥（River Blindness）的新藥，直至這種疾病在地球上消失。2008年4月，我在上海采訪中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院士，周院士講述了青蒿素結(jié)構(gòu)的測(cè)定過程。

12年后，2017年12月的圣誕節(jié)前夕，在紐約中央公園旁一幢住宅大廈的圖書室，我再次采訪瓦杰洛斯先生，我向他表示衷心祝賀：由他領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)并發(fā)放的阿維菌素藥有望根除人類的河盲癥，相關(guān)科學(xué)家因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

然而，沒有想象中的笑容和喜悅，瓦杰洛斯先生異常嚴(yán)肅，他說：“既然你提到阿維菌素和河盲癥，作為當(dāng)時(shí)的領(lǐng)導(dǎo)人，我給你講講阿維菌素的發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)過程，大村智在其中的作用，以及以坎貝爾為首的默克科學(xué)家們和默克幾乎被埋沒的巨大貢獻(xiàn)?！?/p>

不同于諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)對(duì)阿維菌素發(fā)現(xiàn)和河盲癥藥語(yǔ)焉不詳、籠而統(tǒng)之的描述，瓦杰洛斯先生詳細(xì)講述了這個(gè)一波三折、峰回路轉(zhuǎn)的發(fā)現(xiàn)之旅，以及一個(gè)由愛心和責(zé)任感驅(qū)動(dòng)的慈善壯舉。

   目錄：

    一  大村智向默克提供土壤樣品

    二  坎貝爾團(tuán)體發(fā)現(xiàn)阿維菌素

    三  “我們想試試看 它能否對(duì)付河盲癥”

    四   與世界衛(wèi)生組織，從關(guān)系緊張到友好合作

    五   柳暗花明，法國(guó)政府批準(zhǔn)河盲癥藥

    六   致信諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)

    七  “我做了我應(yīng)該做的事”

?1970年代，美國(guó)。大村智（右一）在馬克斯·蒂斯勒（Max Tishler 1906.10-1989.3，左一）家中。蒂斯勒曾任默克研發(fā)部主任，經(jīng)他牽線搭橋，大村智與默克建立了合作。 圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng) 

大村智1935年7月出生于日本山梨縣韮崎市一戶農(nóng)家，在5位姐弟中排行第二，是家中長(zhǎng)子。按當(dāng)時(shí)日本傳統(tǒng)，長(zhǎng)子應(yīng)繼承家業(yè)，但初中畢業(yè)時(shí)，父親對(duì)他說：“如果你想念大學(xué)，你就去念吧！”于是，他沒有務(wù)農(nóng)而是繼續(xù)讀書。

1958年在山梨大學(xué)畢業(yè)后，大村智到東京都任高中老師；1960年，他在東京教育大學(xué)碩士班旁聽中西香爾教授的課程，也遇見了他學(xué)術(shù)生涯中的第一位貴人。

中西香爾（Nakanishi Koji，1925.5-，1968年任哥倫比亞大學(xué)化學(xué)系教授）是世界著名的有機(jī)化學(xué)家，以研究銀杏內(nèi)酯馳名，被譽(yù)為“構(gòu)造生物有機(jī)化學(xué)之父”。他介紹大村智考入東京理科大學(xué)理學(xué)研究科。

1963年碩士畢業(yè)后，大村智回到山梨大學(xué)任工學(xué)部發(fā)酵生產(chǎn)科助理，1965年任北里研究所技術(shù)助理，開始研究抗生素物質(zhì)。1968年和1970年，他先后獲得東京大學(xué)藥學(xué)博士學(xué)位和理學(xué)博士學(xué)位。

1971年，大村智決定利用學(xué)術(shù)休假年到國(guó)外工作。在日本抗生素研究協(xié)會(huì)總經(jīng)理八木沢行正（Yukimasa Yagisawa，1910.2-1982.1）幫助下，他到加拿大和美國(guó)巡回演講，希望借此尋找研究職位。在加拿大舉行的一個(gè)國(guó)際研討會(huì)上，他邂逅了生命中的又一位貴人——美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)馬克斯·蒂斯勒（Max Tishler）。

當(dāng)時(shí)，曾任默克研發(fā)部主任的蒂斯勒，退休后正在衛(wèi)斯理大學(xué)（Wesleyan University）創(chuàng)辦化學(xué)系，他邀請(qǐng)大村智到衛(wèi)斯理大學(xué)化學(xué)系做訪問研究教授。

大村智原計(jì)劃在衛(wèi)斯理大學(xué)工作三年，但14個(gè)月后，北里研究所請(qǐng)他回去接替退休所長(zhǎng)管理研究項(xiàng)目。大村智意識(shí)到自己需尋找經(jīng)費(fèi)，確保回到日本后也能進(jìn)行相關(guān)研究。于是，他對(duì)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）和幾家制藥公司進(jìn)行了一場(chǎng)走馬觀花式的訪問，以尋找經(jīng)費(fèi)和合作機(jī)會(huì)。他的初衷是獲得資助以促進(jìn)和開發(fā)有用的化學(xué)物質(zhì)，研發(fā)和使用權(quán)可轉(zhuǎn)讓給公司；化學(xué)物商業(yè)化后，他將根據(jù)銷售額獲得相應(yīng)報(bào)酬，以資助在北里研究所的研究。

從20世紀(jì)40年代大規(guī)模生產(chǎn)青霉素以來(lái)，默克公司就一直致力于通過建立不同的動(dòng)物模型等方法，和全球的科學(xué)家合作，尋找新的抗生素。在蒂斯勒幫助下，大村智加入到了這個(gè)全球的合作計(jì)劃中，并和默克簽署了合同。

根據(jù)合同，北里研究所負(fù)責(zé)采集土壤樣品、鑒別有希望的微生物、提純和掃描其中的化學(xué)物質(zhì)并進(jìn)行評(píng)估；大村智將其中具有能夠產(chǎn)生已知抗生素的菌株留作自用，而將不能產(chǎn)生任何已知抗生素的菌株送往默克，并獲得相應(yīng)報(bào)酬。

因此，1974年，大村智向默克研究部送交了約50份采集自日本的土壤細(xì)菌樣品。

默克并非只與大村智簽訂了這種對(duì)微生物初步篩選的合同。在默克用于試驗(yàn)的沒有當(dāng)時(shí)已知抗生素活性的四萬(wàn)多份土壤樣品中，大村智的50份樣品只是其中的一小部分，不到1.25%。

大村智的幸運(yùn)似乎不可阻擋，默克科學(xué)家們恰好從他送來(lái)的樣品中發(fā)現(xiàn)了改變了世界的有用物質(zhì)。而我在采訪中獲知，大村智在送來(lái)樣品后，未曾參加過任何在默克進(jìn)行的相關(guān)研究，也不擁有任何相關(guān)專利，但按照他與默克的合同，如果在他送來(lái)的樣品中發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出了有用藥物，他還會(huì)獲得與該藥物專利有關(guān)的一定比例的報(bào)酬。

?威廉·塞西爾·坎貝爾（William Cecil Campbell）美國(guó)籍愛爾蘭裔科學(xué)家,1930年6月出生于愛爾蘭拉梅爾頓一農(nóng)場(chǎng)供應(yīng)商家，1952年畢業(yè)于都伯林三一學(xué)院動(dòng)物學(xué)專業(yè)，1953年赴美國(guó)威斯康星大學(xué)留學(xué)，于1957年獲博士學(xué)位，1957-1990年，任默克科學(xué)家。1962年加入美國(guó)國(guó)籍。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)

1970年代，在非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)，瘧疾和盤尾絲蟲病的流行嚴(yán)重威脅著公眾健康，河水中滋生的盤尾絲蟲能導(dǎo)致患者失明，這種疾病也因此被稱為“河盲癥”。但在1970年代，默克研究的抗寄生蟲藥主要用于動(dòng)物。

?默克科學(xué)家坎貝爾團(tuán)體在來(lái)自日本的一份土壤樣品中，發(fā)現(xiàn)具有殺蟲力的阿維菌素。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)

1975年初，應(yīng)默克公司邀請(qǐng)，羅伊·瓦杰洛斯辭去華盛頓大學(xué)生物化學(xué)系主任職務(wù)，出任默克研究開發(fā)部副主任。從這一年開始，默克寄生蟲學(xué)專家坎貝爾和他的團(tuán)隊(duì)，利用被感染寄生蟲的嚙齒動(dòng)物模型，對(duì)4萬(wàn)多份土壤樣品進(jìn)行逐一篩選，他們?cè)谄渲邪l(fā)現(xiàn)只有一種微生物培養(yǎng)基能殺死寄生蟲，這種微生物是來(lái)自日本北里研究所提供的編號(hào)為OS3153的土壤樣品，OS應(yīng)該是大村智姓名的縮寫。

在OS3153土壤樣品中，坎貝爾和同事們鑒別、純化出能夠殺死寄生蟲的活性成分，將之命名為阿維菌素（Avermectin），而產(chǎn)生這種活性成分的微生物被命名為驅(qū)蟲阿鏈維霉菌（Streptomyces avermitilis）。經(jīng)過化學(xué)修飾后，他們研制成功治療動(dòng)物寄生蟲病的新藥——伊維菌素（Ivermectin）。這一系列工作的最初三篇文章同時(shí)發(fā)表在1979年美國(guó)微生物學(xué)會(huì)（American Society for Microbiology）出版的《抗菌制劑與化學(xué)療法》（Antimicrobiaol Agents and Chemotherapy）期刊上 。

   ?默克科學(xué)家發(fā)表有關(guān)阿維菌素的三篇論文 

在這三篇論文中，作為樣品提供者，大村智和一位北里研究所的同事（Ruiko Oiwa）的名字只出現(xiàn)在第一篇論文上，這篇論文的作者中共有13位默克科學(xué)家，責(zé)任作者是Richard W. Burg，論文標(biāo)題為“阿維菌素，新型強(qiáng)效驅(qū)蟲劑家族：有機(jī)物培養(yǎng)和發(fā)酵”。論文中說明:其部分內(nèi)容曾由默克科學(xué)家在1978年10月1—4日在美國(guó)亞特蘭大舉行的第18屆抗菌制劑與化學(xué)療法交叉科學(xué)大會(huì)（18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 1-4, 1978, Atlanta, GA）報(bào)告過。第二篇論文是關(guān)于阿維菌素成分的分離和色譜檢測(cè)。坎貝爾的名字只出現(xiàn)在第三篇論文上，這篇論文是關(guān)于分離獲得的B1a組分的功效測(cè)試的。

另外一篇關(guān)于阿維菌素分子結(jié)構(gòu)測(cè)定的論文（見上圖），于1979年4月9日投稿到《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc.），發(fā)表的時(shí)間在1981年2月。

 ?1980年，坎貝爾和同事通過化學(xué)修飾的方法從阿維菌素的一種衍生物得到伊維菌素，論文發(fā)表在Jounal of Medicinal Chemistry。

1981年批準(zhǔn)上市后，伊維菌素藥迅速成為世界頭號(hào)的獸醫(yī)產(chǎn)品，銷售量創(chuàng)動(dòng)物用藥歷史新高，農(nóng)場(chǎng)主們用這種藥治療被寄生蟲感染的牛、羊、豬、馬和狗等。

伊維菌素藥十分神奇。奶牛只需口服一片，不僅能殺死腸道內(nèi)的寄生蟲，而且還能殺死叮咬其體表的蚊蟲。它也能殺死危害狗健康的犬心蟲。

伊維菌素藥被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為基礎(chǔ)藥品，在20年的時(shí)間里，其銷售量在世界動(dòng)物藥品市場(chǎng)中一舉成為冠軍。默克每年銷售該藥獲得利潤(rùn)約8億美元，并根據(jù)合同付給大村智的特許權(quán)費(fèi)累計(jì)達(dá)2.3億美元。

?象皮癥、河盲癥、瘧疾等，寄生蟲疾病,威脅全球性公共衛(wèi)生。圖片來(lái)源 諾貝爾獎(jiǎng)官方網(wǎng)站

穆罕默德·阿齊茲（Mohammed Aziz）是默克臨床研究小組的傳染病專家，曾隨世界衛(wèi)生組織（WHO）在非洲工作，見過太多河盲癥的受害者。他在明尼蘇達(dá)大學(xué)獲得臨床病理學(xué)博士學(xué)位，在倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)院、約翰霍普金斯公共衛(wèi)生醫(yī)學(xué)院接受過培訓(xùn)，在坎貝爾發(fā)現(xiàn)阿維菌素可能會(huì)對(duì)付河盲癥時(shí)，他剛到默克工作幾年。

黑蚊（或稱黑蠅）滋生于非洲和拉丁美州的河流中。在叮咬人時(shí)，它們會(huì)傳播從其他感染者身上獲得的微絲蚴。微絲蚴寄生在受害者皮膚里，發(fā)育長(zhǎng)大形成囊腫，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14年，成年寄生蟲長(zhǎng)達(dá)60厘米；之后，它們又繁殖出成千上萬(wàn)的微絲蚴，導(dǎo)致感染者難以忍受的騷癢。更為嚴(yán)重的是，當(dāng)微絲蚴聚集在感染者眼部時(shí)，會(huì)引發(fā)炎癥、疤痕，最終導(dǎo)致失明，這種寄蟲生病因此被稱為“河盲癥”。

在發(fā)現(xiàn)阿維菌素能有效對(duì)付馬體內(nèi)一種類似微絲蚴類的寄生蟲后，坎貝爾開始思索：能否對(duì)阿維菌素進(jìn)行改造，制成適用于人體的抗寄生蟲藥，對(duì)付河盲癥？   

瓦杰洛斯被這個(gè)想法深深吸引。他知道，僅僅在非洲撒哈拉沙漠南部，就有1800萬(wàn)人被感染；在非洲西部的一些村莊，55歲以上的人群中失明者占60%；世界衛(wèi)生組織估計(jì)，9000萬(wàn)生活在這一區(qū)域的人群受到盤尾絲蟲的威脅，現(xiàn)有治療措施并不十分有效。

瓦杰洛斯立即行動(dòng)，他派遣阿齊茲率領(lǐng)一個(gè)小分隊(duì)奔赴塞內(nèi)加爾首都達(dá)喀爾。答案很快就有了。

 “幸運(yùn)的是，我當(dāng)時(shí)在商界的時(shí)間并不長(zhǎng)，我認(rèn)為自己第一是醫(yī)生、第二是科學(xué)家、第三才是制藥公司研發(fā)部主任......作為研發(fā)部主任，我被要求投入一大筆錢到一個(gè)我們并不熟悉領(lǐng)域的一種化合物。作為一名醫(yī)生，我愿意用傳統(tǒng)的方法嘗試，看看我們的新藥能否對(duì)付危害數(shù)千萬(wàn)人的這種疾病。在這一點(diǎn)上，默克承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)并不大：如果這種方法行不通，我們就不再繼續(xù)下去。但如果一旦有效，受益的將是數(shù)千萬(wàn)受危害的非洲人群?！?/span>

瓦杰洛斯決定試一試。他告訴坎貝爾和阿齊茲，收集更多的信息以推進(jìn)新項(xiàng)目。阿齊茲與世界衛(wèi)生組織的寄生生物學(xué)家討論阿維菌素，他們眼前呈現(xiàn)出一幅幅悲慘畫面：在非洲的村莊里，兒童們領(lǐng)著失明的成年人，失明者大部分是年輕人。

最初的成果激動(dòng)人心。為了盡快取得突破性治療方法，1980年初，瓦杰洛斯計(jì)劃在盤尾絲蟲流行的非洲地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。然而不幸的是，在這類地區(qū)，并沒有支持臨床試驗(yàn)的專業(yè)人員和衛(wèi)生組織。

瓦杰洛斯決定調(diào)動(dòng)默克的資源。默克在多個(gè)國(guó)家設(shè)有重要的科研設(shè)施，擁有相當(dāng)數(shù)量的外國(guó)研究人員。

作為默克唯一一位全面了解河盲癥的科學(xué)家，阿齊茲領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。為區(qū)別于動(dòng)物用藥，他們將藥物名稱從伊維菌素改為Mectizan（異阿凡曼菌素，為閱讀方便，下文中將Mectizan稱為河盲癥藥。）

從法國(guó)巴黎到塞內(nèi)加爾的達(dá)喀爾，在達(dá)喀爾大學(xué)的通力合作下，對(duì)人體的第一次臨床試驗(yàn)獲得積極效果。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，只需要口服一片片劑，河盲癥藥就能清除感染者體內(nèi)的微絲蚴。

當(dāng)阿齊茲的團(tuán)隊(duì)確證河盲癥藥的安全性和有效性后，瓦杰洛夫計(jì)劃向下一步推進(jìn)。

?瓦杰洛斯著： 《道德公司——默克經(jīng)歷》 2006年第一版

阿齊茲邀請(qǐng)世界衛(wèi)生組織的專家到位于新澤西州的默克總部，評(píng)估河盲癥藥的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

當(dāng)時(shí)，為抑制傳播河盲癥的黑蠅，世界衛(wèi)生組織正在執(zhí)行一個(gè)昂貴、但效果有限的大項(xiàng)目：空中噴撒殺蟲劑。阿齊茲向世衛(wèi)組織的專家表示，河盲癥藥比空中撒殺蟲劑更有效，但專家們對(duì)這種最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)動(dòng)于衷，他們說：“這項(xiàng)試驗(yàn)還處于初期，沒有實(shí)際意義。如果對(duì)更多的人進(jìn)行試驗(yàn)，你們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)伴隨用藥而來(lái)的副作用。

在這次令人沮喪的會(huì)面后，瓦杰洛斯和阿齊茲邀請(qǐng)世衛(wèi)組織代表午餐會(huì)談。午餐之后，瓦杰洛斯不再氣餒，卻怒發(fā)沖冠，他發(fā)現(xiàn)世衛(wèi)組織代表們關(guān)注的不是醫(yī)學(xué)健康問題，而是占地盤。他問他們空中撒藥的成本和成功率，他們回答說沒問題，離開時(shí)仍然未表示出對(duì)河盲癥藥的任何興趣。

憤怒之后，瓦杰洛斯為阿齊茲提供一大筆資金，啟動(dòng)了一項(xiàng)大規(guī)模、多國(guó)參與的臨床試驗(yàn)。在非洲的塞內(nèi)加爾、馬里、加納和利比亞，他們進(jìn)行了一系列雙盲、安慰劑對(duì)照控制試驗(yàn)；在第三臨床試驗(yàn)階段，阿齊茲團(tuán)隊(duì)不但獲得有力證據(jù)證明新藥的安全性，而且還顯示其療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于當(dāng)時(shí)領(lǐng)先的治療方法乙胺嗪（diethylcarbamazine）——感染者一年只需口服一片。

在阿齊茲進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，感染性疾病領(lǐng)域的科學(xué)家們開始討論河盲癥藥激動(dòng)人心的試驗(yàn)結(jié)果。這時(shí)，世衛(wèi)組織的研究人員回到了默克，要求參與試驗(yàn)。瓦杰洛斯歡迎他們歸來(lái)，同時(shí)建議他們繼續(xù)實(shí)施空中噴灑殺蟲劑項(xiàng)目，但雙方關(guān)系仍然緊張。

再次出乎意料，世衛(wèi)組織在報(bào)告河盲癥藥臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，總是忽略提及默克及其科學(xué)家 。瓦杰洛斯立即反擊、強(qiáng)烈抗議，他們糾正了報(bào)告。不打不相識(shí)，默克和世界衛(wèi)生組織逐漸開始了友好合作伙伴關(guān)系。

?1994年，瓦格洛斯和前美國(guó)總統(tǒng)卡特（左一）在非洲向村民們發(fā)放河盲癥藥

從1980年到1987年，河盲癥藥經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的研發(fā)過程。其間，瓦杰洛斯從默克研發(fā)部主任成為公司總裁、首席執(zhí)行官、董事會(huì)主席。

1987年，當(dāng)臨床試驗(yàn)成功在望時(shí)，公司總裁瓦杰洛斯面臨了新問題：盡管只需要每年服用一片，但仍然需要有一個(gè)機(jī)構(gòu)在發(fā)展中國(guó)家來(lái)分發(fā)河盲癥藥，然而，在部分疾病流行的國(guó)家和地區(qū)，并沒有建立發(fā)放藥物的公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，有些地方甚至連公路都沒有。   

瓦杰洛斯面臨兩種困境選擇：“第一，如果決定出售河盲癥藥，那么，無(wú)論怎樣努力確定最低價(jià)格，世界上最需要它的人們也無(wú)力獲得它，對(duì)于一個(gè)致力提升人類健康的公司來(lái)說，這是不可接受的；第二，如果決定贈(zèng)送新藥，那么，則會(huì)樹立了一個(gè)前所未有的危險(xiǎn)榜樣——制藥公司需要利潤(rùn)以維持新藥的研究和開發(fā)，這也是河盲癥藥得以發(fā)明的原因；不僅如此，其他罹患致命疾病如瘧疾或艾滋病的人群，也可能期望類似的免費(fèi)藥品。”

無(wú)論哪種選擇，對(duì)默克來(lái)說都是昂貴的。瓦杰洛斯十分焦慮。與此同時(shí)，現(xiàn)實(shí)的另一面是：世界上有1800萬(wàn)人被這種寄生蟲病感染，另有8000萬(wàn)人處于危險(xiǎn)之中。怎么辦？

“我擔(dān)心如果默克免費(fèi)贈(zèng)藥，會(huì)危及正在為世界貧困人群研制新藥的其它機(jī)構(gòu)。但是，我感到我們處于一個(gè)獨(dú)特的位置：我們最初的目標(biāo)并不是研究治療河盲癥的新藥，但現(xiàn)在我們有能力幫助幾千萬(wàn)人?！?/p>

泰山壓頂，他舉棋難定：“作為首席執(zhí)行官，我有責(zé)任保護(hù)公司的長(zhǎng)遠(yuǎn)利益。我必須回答公司股東、董事會(huì)和員工們的質(zhì)問，這是他們賴以工作和生存的地方......還有時(shí)間，時(shí)間就是生命，我沒有辦法花太多時(shí)間來(lái)思考這些選擇......”

天無(wú)絕人之路。就在山窮水盡疑無(wú)路時(shí)，大西洋彼岸發(fā)出希望之光。法國(guó)政府突然告知默克：計(jì)劃批準(zhǔn)河盲癥藥。

瓦杰洛斯立即派遣默克人員前往法國(guó)。不同于沒有河盲癥的美國(guó)，法國(guó)有來(lái)自前非洲殖民地的移民，他們中有河盲癥患者，希望加入新藥臨床試驗(yàn)。

 “我們的臨床試驗(yàn)成功了！法國(guó)政府立即著手批準(zhǔn)河盲癥藥，我們匆忙安排在美國(guó)華盛頓特區(qū)召開新聞發(fā)布會(huì)，我和同事們討論：默克此時(shí)應(yīng)該采取什么態(tài)度？沒有時(shí)間召集董事會(huì)征求董事們的意見，我必須做出決定。”

“我反思自己最初在哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院所接受的醫(yī)生培訓(xùn)，以及默克的使命：‘為社會(huì)提供最優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和服務(wù)’。Mectizan擁有不可思議的療效，能提升世界數(shù)千萬(wàn)人的生命質(zhì)量；而且，這種藥具備可實(shí)施性：一年只服用一片，而不是需要嚴(yán)格執(zhí)行的一日三片。”

瓦杰洛斯決定先斬后奏。

在華盛頓的新聞發(fā)布會(huì)上，他宣布： “我決定：默克將向世界上所有受危及的需要者免費(fèi)發(fā)放河盲癥藥，直至這類疾病被根除。”

新聞發(fā)布會(huì)后，他向默克董事會(huì)解釋了自己的決策，并得到全體董事的支持。

 下一步是成立一個(gè)獨(dú)立專家委員會(huì)，評(píng)估藥品發(fā)放項(xiàng)目組的資質(zhì)。

“這個(gè)人道主義的舉措吸引了一批最高水平的志愿者，令人驚嘆！我邀請(qǐng)到美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的前主任、時(shí)任亞特蘭大卡特中心首席執(zhí)行官的William H. Foege博士，出任委員會(huì)主席；委員中有西斯儲(chǔ)大學(xué)的Bruce M . Greene博士、巴黎大學(xué)的Michel Lariviere博士、卡內(nèi)基研究院的O.Lucas博士、國(guó)家衛(wèi)生研究院的Eric Ottesen博士......默克負(fù)責(zé)向這個(gè)委員會(huì)批準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)免費(fèi)運(yùn)送河盲癥藥。”

這一偉大的人道主義項(xiàng)目還獲得了美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特和夫人羅莎琳的熱情相助。1994年，卡特夫婦和瓦杰洛夫夫婦來(lái)到非洲乍得一個(gè)小村莊，參加在這里舉行的年度河盲癥藥發(fā)放儀式。

 “旅程令人難忘：炎熱、蚊蟲、泥濘的小路不能通車，我們是步行走進(jìn)村莊的，這里沒有電、沒有自來(lái)水......還有許多盲人......我們看見一位17歲的失明母親在哺乳她的嬰兒......河盲癥藥不能恢復(fù)她的視力，但可以保護(hù)她的孩子不再受失明威脅。而同樣令人難忘的是：人們因看見一位美國(guó)總統(tǒng)而興奮不已?！?/em>

?2017年12月，紐約，羅伊·瓦杰洛斯先生和夫人戴安娜。攝影/王丹紅

河盲癥藥的基本原理是：這種藥通過進(jìn)入寄生蟲的腦血屏障而致其死亡，但它不會(huì)進(jìn)入人的腦血屏障，所以對(duì)人體無(wú)害。經(jīng)過大約十年的持續(xù)治療，人類有望根除河盲癥。人類是盤尾絲蟲的唯一宿，如果在這一地區(qū)絕大多數(shù)人接受了治療，就不會(huì)再有微絲蚴，那么，傳播河盲癥的黑蠅將失去傳播源，這種疾病的循環(huán)圈因此將被中止。

1981年和1987年，治療動(dòng)物寄蟲病和人類寄生蟲病的阿維菌素衍生藥，先后獲準(zhǔn)上市，大村智因此榮譽(yù)加身：1985年美國(guó)微生物學(xué)會(huì)的赫希斯特·羅素獎(jiǎng)、1986年日本藥學(xué)會(huì)獎(jiǎng)、1991年美國(guó)工業(yè)微生物學(xué)會(huì)查爾斯·托姆獎(jiǎng)、1997年德國(guó)羅伯·柯霍獎(jiǎng)、1998年泰國(guó)瑪希隆王子獎(jiǎng)......他是五個(gè)G7國(guó)家科學(xué)院外籍院士，包括美國(guó)科學(xué)院、德國(guó)科學(xué)院、法國(guó)科學(xué)院、英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)，以及中國(guó)工程院。

然而，發(fā)現(xiàn)阿維菌素的默克科學(xué)家坎貝爾和同事，卻被國(guó)際學(xué)術(shù)界忽視。

坎貝爾1990年從默克提前退休，到位于新澤西州的德魯大學(xué)做教授。在他自己的個(gè)人簡(jiǎn)歷中，最重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)是“阿維菌素”，他在2002年當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士。

因?yàn)楣ぷ餍再|(zhì)的原因，默克的科學(xué)家并不會(huì)主動(dòng)在外面談?wù)撟约旱墓ぷ骰蛟趯W(xué)術(shù)會(huì)議上做報(bào)告。但是，國(guó)際學(xué)術(shù)界在評(píng)價(jià)阿維菌素的發(fā)現(xiàn)時(shí)，難道不查閱文獻(xiàn)嗎？

2014年初春的一個(gè)夜晚，加拿大蓋爾德納基金會(huì)年度獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)前一天，在紐約的家里，瓦杰洛斯接到老朋友、時(shí)任蓋爾德納基金會(huì)主席John Dirks的電話，主席在電話中興奮地告訴他：

 “羅伊，告訴你一個(gè)好消息，我們今年的蓋爾德納德全球衛(wèi)生獎(jiǎng)將頒發(fā)給日本的大村智先生，他發(fā)現(xiàn)了土壤微生物除蟲鏈霉菌，并和默克合作，發(fā)現(xiàn)、純化出活性生物成分阿維菌素，研發(fā)出治療多種寄生蟲病的伊維菌素 ，在全球范圍內(nèi)幾乎根除了河盲癥。你一定很高興吧？阿維菌素是默克在您的領(lǐng)導(dǎo)下研制成功的?！?/em>

瓦杰洛斯大為震驚，他在電話里立即回答：

“你們錯(cuò)了，阿維菌素是威廉·坎貝爾和同事發(fā)現(xiàn)的。根據(jù)合同，大村智1974年向默克送來(lái)50份左右的沒有任何活性的土壤細(xì)菌樣品，坎貝爾團(tuán)隊(duì)在4萬(wàn)多種樣品中，發(fā)現(xiàn)唯一具有殺蟲力的樣品，這份樣品是來(lái)自在大村智送來(lái)的系列樣品中的一個(gè)。阿維菌素是坎貝爾和同事發(fā)現(xiàn)、提純、鑒別化學(xué)結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行化學(xué)修飾，研制成為藥，大村智對(duì)此一無(wú)所知。默克根據(jù)合同，支付了大村智相應(yīng)的費(fèi)用，但在樣品送到默克后，他并沒有參加過其中任何的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)工作！”

主席先生說：“羅伊，抱歉，這個(gè)獎(jiǎng)已經(jīng)確定，沒有辦法修正了......”

瓦杰洛斯這時(shí)才意識(shí)到問題的嚴(yán)重性：默克因?qū)Ｗ⒂谧约旱难芯亢烷_發(fā)，忽略了學(xué)術(shù)界的榮譽(yù)分配。他也是在這時(shí)才發(fā)現(xiàn)，大村智在此之前不僅因此獨(dú)自獲得了諸多國(guó)際榮譽(yù)和認(rèn)可，而且目前又獨(dú)自獲得了具有諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)作用的蓋爾納德基金會(huì)大獎(jiǎng)。他意識(shí)到，如果諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)在不久的將來(lái)把發(fā)現(xiàn)阿維菌素的諾貝爾獎(jiǎng)單獨(dú)授予大村智，將是一個(gè)無(wú)可彌補(bǔ)的錯(cuò)誤。

瓦杰洛斯召集當(dāng)時(shí)參與阿維菌素工作的默克科學(xué)家，回顧和分析了阿維菌素發(fā)現(xiàn)、研發(fā)過程以及相關(guān)文獻(xiàn)文件，研究了當(dāng)年與大村智和北里研究所合同的具體內(nèi)容。會(huì)議決定：由瓦杰洛斯以默克退休總裁、首席執(zhí)行官和當(dāng)年阿維菌素研究工作主管的身份，致信諾貝爾委員會(huì)，說明如果諾貝爾委員會(huì)將相關(guān)工作的功勞和榮譽(yù)授予大村智會(huì)是一個(gè)巨大的錯(cuò)誤。

?2014年7月1日，瓦杰洛斯致信瑞典卡洛琳研究院Juleen R. Zierath教授

2014年7月1日，瓦杰洛斯致信時(shí)任諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)主席、瑞典卡洛琳研究院教授Juleen R. Zierath。

在這封兩頁(yè)紙的信中，瓦杰洛斯指出了蓋爾納德基金會(huì)授予大村智2014年度全球衛(wèi)生獎(jiǎng)的理由不符合事實(shí)，即“發(fā)現(xiàn)阿維菌素鏈霉菌及其獨(dú)特的生物活性，并與默克公司合作導(dǎo)致了阿維菌素的鑒定、藥物開發(fā)和全球消除河盲癥的全球努力”。

瓦杰洛斯在信中寫道：大村智在阿維霉素的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)過程中的唯一作用是：在1974年根據(jù)與默克之間的合同，向默克研究實(shí)驗(yàn)室提供了一批土壤微生物樣品，并得到相應(yīng)的報(bào)酬。默克的研究團(tuán)隊(duì)通過默克專有的篩選技術(shù)對(duì)這些微生物樣品和其他許多樣品進(jìn)行研究、篩選，并最終分離出阿維菌素。而且，大村智只是在1979年的第一篇關(guān)于菌株培養(yǎng)和發(fā)酵的論文中作為默克科學(xué)家的共同作者出現(xiàn)，并沒有參與默克的研發(fā)工作，也從來(lái)沒有被列入默克有關(guān)的其它任何專利和論文之中。

瓦杰洛斯在信中強(qiáng)調(diào)：大村智歪曲了自己在阿維菌素故事中的作用，并因此獲得諸多獎(jiǎng)勵(lì)，而瓦杰洛斯本人則是在蓋爾納德獎(jiǎng)之后才了解到這一情況。

他說：我知道大村智還會(huì)找人給他自己提名諾貝爾獎(jiǎng)，而我了解到，與大村智所獲的10個(gè)左右重要科學(xué)獎(jiǎng)的委員會(huì)相比，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)會(huì)更加謹(jǐn)慎地挑選獲獎(jiǎng)?wù)?，因此我希望事前給你們提出建議（to advice you in advance）。

瓦杰洛斯的這封信并沒有起到他期望的作用，大村智還是被授予了2015年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但值得欣慰的是，威廉·坎貝爾作為默克公司的主要科學(xué)家代表也同時(shí)獲獎(jiǎng)。

2015年諾貝爾獎(jiǎng)公布后，2015年10月10日，BBC中文網(wǎng)駐東京特約記者在《特寫：來(lái)自日本農(nóng)家的諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)得主》中寫道：

大村衣著普通、舉止和習(xí)性平民，毫無(wú)架子且話語(yǔ)幽默。直至他獲諾貝爾獎(jiǎng)，他的朋友們不知他做了什么。甚至他嘀咕“再得獎(jiǎng)的話，是諾貝爾獎(jiǎng)吧”，朋友們還斥他：“你胡說什么呢？”

這次獲獎(jiǎng)后，朋友們大驚，說：“首先該向他道歉，然后再向他道喜?！?/em>

而坎貝爾在獲知得獎(jiǎng)時(shí)的反應(yīng)，與大村智截然相反。  

2015年10月5日，在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布后，諾貝爾獎(jiǎng)官方網(wǎng)站的亞當(dāng)·史密斯（Adam Smith）在第一時(shí)間通過電話采訪美國(guó)的坎貝爾。史密斯問坎貝爾獲知得獎(jiǎng)時(shí)的反應(yīng)，他回答說：“當(dāng)朋友告訴我獲獎(jiǎng)時(shí)，我想這一定是他們?cè)陂_玩笑，因?yàn)槲艺J(rèn)為只有天才才能獲獎(jiǎng)......然后朋友們告訴查諾貝爾獎(jiǎng)網(wǎng)站，我還是不能相信，因?yàn)槲蚁嘈胖Z貝爾獎(jiǎng)不會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)一個(gè)研究小組，而這個(gè)藥品是一個(gè)小組的工作，這簡(jiǎn)直是一個(gè)特例?！?/p>

2015年12月，應(yīng)坎貝爾和諾貝爾委員會(huì)邀請(qǐng)，瓦杰洛斯作為特邀嘉賓參加了諾貝爾頒獎(jiǎng)典禮。在頒獎(jiǎng)晚宴上，他被安排坐在Juleen R. Zierath教授旁邊，在交談中，Zierath教授感謝了瓦杰洛斯寫給她的信，并且表示諾貝爾委員會(huì)很重視這封信，并且把它作為了威廉·坎貝爾獲獎(jiǎng)的唯一的提名信。

?卡特中心是Mactizan捐贈(zèng)項(xiàng)目（MDP）防治河盲癥的合作伙伴之一。2017年10月17日，在卡特中心舉辦的圓桌會(huì)議上，MDP慶祝了25年來(lái)在防治河盲癥上的合作以及進(jìn)展。埃默里大學(xué)榮譽(yù)教授William Foege，前默克首席執(zhí)行官Roy Vagelos，前美國(guó)總統(tǒng)卡特和環(huán)球健康行動(dòng)組織（Task Force for Global Health）首席執(zhí)行官M(fèi)ark Rosenberg回憶了MDP項(xiàng)目早期的情況。Credit：Kay Hinton/Carter Center

盡管在采訪時(shí)我獲得了瓦杰洛斯這封信的副本，但全文公布這封信需要進(jìn)一步的許可，所以這里只是敘述其主要部分。這封信只是告誡諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)不要在未來(lái)將諾貝爾獎(jiǎng)錯(cuò)發(fā)給大村智，完全沒有向諾貝爾獎(jiǎng)提名威廉·坎貝爾的內(nèi)容，也沒有提到坎貝爾在默克研究團(tuán)隊(duì)中的作用，在正文中也沒有坎貝爾的名字出現(xiàn)。只是在信的末尾備注中，坎貝爾的名字作為這封信需要被抄送的兩人之一被提及，另一位被抄送者是一位瑞典籍諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。

這個(gè)結(jié)果算不算是皆大歡喜呢？尤其是相比于屠呦呦當(dāng)之無(wú)愧的諾貝爾獎(jiǎng)、以及與之相關(guān)的各種爭(zhēng)議和矛盾。

2017年7月，《知識(shí)分子》總編饒毅建議我采訪瓦杰洛夫博士，戴海龍教授再次幫我聯(lián)系。我在采訪完后與戴海龍教授交談，他說：“2015年10月，在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布后，我打電話給瓦杰洛斯先生表示祝賀，他提到坎貝爾時(shí)很高興，但提到大村智時(shí)很生氣。當(dāng)時(shí)我不明白為什么，現(xiàn)在我知道為什么了?！?/p>

在2012年發(fā)表于Current Pharmaceutical Biotechnology的綜述文章——“阿維菌素和伊維菌素的歷史”——中，作者威廉·坎貝爾明確指出，大村智1974年送往默克的土壤樣品，是經(jīng)篩選無(wú)已知抗菌素的樣品，有抗菌素的樣品已被留在北里研究所作進(jìn)一步研究。（見參考文獻(xiàn)）

關(guān)于大村智在阿維菌素發(fā)現(xiàn)中的貢獻(xiàn)，閱讀公開發(fā)表的文獻(xiàn)后應(yīng)該不難了解。2012年威廉·坎貝爾在一篇回顧阿維菌素歷史的文章中明確指出：大村智送是事先篩掉能夠產(chǎn)生任何已知抗生素的細(xì)菌樣品之后，再送往默克公司（Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13, 853-865.）；而大村智的諸多文章中說“分離的培養(yǎng)物連同53種其它有希望的微生物樣品一起在1974年被送到MSD實(shí)驗(yàn)室。MSD研究人員用一種新的蠕蟲感染小鼠模型對(duì)其進(jìn)行篩選，其中小鼠被線蟲感染。（The life and times of ivermectin-a success story, Satoshi ?mura and Andy Crump, Nature Reviews of Microbiology, 2, 984, 2004.）

雙方表述中一致之處，是阿維菌素當(dāng)初是從大村智提供的樣品中由默克的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成為藥物的；而不一致之處則在于大村智工作的性質(zhì)，以及所提供的樣品究竟本來(lái)就什么也沒有，還是本來(lái)就非?！坝邢Ｍ?。

?2005年10月，北京，瓦杰洛斯先生在中國(guó)科學(xué)院研究生院演講。攝影/王丹紅

至于諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)如何在收到瓦杰洛斯的那封信后做出了后來(lái)的頒獎(jiǎng)決定，以及這個(gè)決定是否審慎合理，大概只有50年后諾貝爾獎(jiǎng)公開了相關(guān)的檔案之后才會(huì)為人所知。

瓦杰洛斯在寄出那封信之后，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)相關(guān)的人未曾聯(lián)絡(luò)過他以詢問或查證任何事項(xiàng)，盡管他在信中特意留下了自己的聯(lián)絡(luò)方式并表示愿意效勞。據(jù)他所知，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)也未曾聯(lián)絡(luò)或造訪過默克及研究團(tuán)隊(duì)。

對(duì)此，瓦杰洛斯先生表示：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)怎么做他們的決定，是他們自己的事?！爸皇俏椰F(xiàn)在知道，他們也未必能做比其它的委員會(huì)更好的選擇。但是我做了我應(yīng)該做的事?！?/span>

參考資料： 

1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015

https://ww.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/

2. Satoshi ōmura – Biographical

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/omura-bio.html

3. William C. Campbell - Biographical 

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/campbell-bio.html

4. Medicine, Science, and Merck P.Roy Vagelos, Louise Cambridge university press 2003

5. Burg, Richard W., Brinton M. Miller, Edward E. Baker, Jerome Birnbaum, Sara A. Currie, Robert Hartman, Yu-Lin Kong et al. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation." Antimicrobial agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 361-367.

6. Miller, Thomas W., Louis Chaiet, Douglas J. Cole, Lucille J. Cole, James E. Flor, Robert T. Goegelman, Vincent P. Gullo et al. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: isolation and chromatographic properties." Antimicrobial agents and chemotherapy 15, no. 3 (1979): 368-371.

7. Egerton, J. R., D. A. Ostlind, L. S. Blair, C. H. Eary, D. Suhayda, S. Cifelli, RF and Riek, and W. C. Campbell. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: efficacy of the B1a component." Antimicrobial Agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 372-378.

8. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. "Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent." Journal of medicinal chemistry23, no. 10 (1980): 1134-1136.

9. Campbell, W. C., R. W. Burg, M. H. Fisher, and R. A. Dybas. "The discovery of ivermectin and other avermectins." 1984.

10. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. "Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent."Journal of medicinal chemistry 23, no. 10 (1980): 1134-1136.

11 C Campbell, William. "History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents." Current pharmaceutical biotechnology 13, no. 6 (2012): 853-865.

12. ?mura, Satoshi, and Andy Crump. "The life and times of ivermectin—a success story."Nature Reviews Microbiology 2, no. 12 (2004): 984.

13. 特寫：來(lái)自日本農(nóng)家的諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)得主 童倩 BBC中文網(wǎng)駐東京特約記者 2015年 10月 10日 

http://www.bbc.com/zhongwen/simp/world/2015/10/151010_nobel_prize_winner_japan

14. 因發(fā)現(xiàn)治療熱帶寄生蟲病特效藥而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的大村智博士   2015年10月20日  

http://www.keguanjp.com/kgjp_keji/kgjp_kj_kjdx/pt20151020143503.html

15 Recipient of the Canada Gairdner Global Health Award,2014       https://gairdner.org/award_winners/satoshi-omura/satoshi-omura/  

16. Nobelprize.org: William C. Campbell - Interview   https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/campbell-interview.html