近年來，靶向免疫檢查點的免疫療法在癌癥治療領(lǐng)域建樹頗多。Keytruda（pembrolizumab）這類抗PD-1療法已經(jīng)在多種癌癥中證明了療效。Keytruda是一種人源化單克隆抗體，能阻斷PD-1及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細胞，提高人體免疫系統(tǒng)檢測和抗擊腫瘤細胞的能力。
雖然免疫療法對不少癌癥都有良好療效，但尚未完全闡明哪些患者會從中獲益。近來，倫敦癌癥研究所（ICR）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種遺傳變化的模式，具有這類改變的晚期前列腺癌患者可能會受益于免疫療法。如果對前列腺癌患者進行基因檢測挑選出這部分患者，有可能加速免疫療法在前列腺癌患者中的應(yīng)用。相關(guān)論文發(fā)表在近日的《細胞》上。
前列腺癌是美國男性中第二大常見癌癥， 2017年約有16萬名男性被診斷為前列腺癌，預(yù)計有接近2.7萬人死于該疾病。近日，倫敦ICR領(lǐng)導(dǎo)的一項臨床試驗曾證明了免疫療法可被用于晚期前列腺癌，在258名接受Keytruda的受試患者中，有三分之一的晚期前列腺癌患者在1年后仍生存，大約10%的患者沒有出現(xiàn)癌癥進展。不過，研究者在當(dāng)時尚未了解為何這10%的患者會對Keytruda反應(yīng)良好。現(xiàn)在這項新研究發(fā)現(xiàn)，這些出現(xiàn)良好緩解的患者具有獨特的遺傳學(xué)特性。
在這項研究中，倫敦ICR的科學(xué)家與美國密西根大學(xué)的研究者合作，分析了360名患有晚期前列腺癌的男性患者的腫瘤DNA。他們發(fā)現(xiàn)，有7％的腫瘤中缺少CDK12基因的兩個拷貝，這個基因與一種獨特的遺傳變化模式有關(guān)。具有這種基因特性的腫瘤，其中的免疫細胞比其他基因形式的晚期前列腺癌中含有的免疫細胞更多。并且，這種腫瘤表面上也有更多稱為新生抗原（neoantigen）的蛋白質(zhì)片段，它將腫瘤細胞標(biāo)記，以便免疫系統(tǒng)清除。含有大量免疫細胞和新生抗原的腫瘤往往對免疫治療反應(yīng)更好，原因可能是免疫系統(tǒng)能識別癌細胞加以清除。在這項新研究中，新發(fā)現(xiàn)的與缺失CDK12基因拷貝相關(guān)的遺傳變化模式與先前確定的其他前列腺癌遺傳亞型都不同，讓這部分患者成為完全獨立的疾病亞型。
▲CDK12突變的前列腺癌患者可能受益于免疫療法（圖片來源：《細胞》）
這項研究包含了在美國進行的一項小型臨床試驗，四名具有CDK12連鎖遺傳改變的中晚期前列腺癌患者接受Keytruda治療，其中兩名出現(xiàn)極佳的療效。如果研究結(jié)果可以在更多患者中復(fù)制，那么可能會促進基因檢測成為晚期前列腺癌患者接受免疫療法前的先導(dǎo)。將來，CDK12也可以作為一種基因靶點被進一步研究，推進用于前列腺癌的新藥開發(fā)。
“我們的新研究顯示，一部分晚期前列腺癌患者的腫瘤具有特異性的生物學(xué)特征，可能會使他們對免疫治療藥物如Keytruda出現(xiàn)良好的緩解，” 倫敦ICR的Johann de Bono教授說：“免疫療法適用于相對較小的晚期前列腺癌患者，但是當(dāng)它起作用時效果非常出色，如果我們可以提前確定誰會受益，那么就能加速免疫療法成為前列腺癌患者常規(guī)藥物的進程。我們現(xiàn)在需要進行更大規(guī)模的臨床研究，進一步研究這類患者接受免疫治療的益處，未來，基因測試可能有助于挑選具有這種特殊基因特性的男性，幫助他們決定接受免疫治療。”
▲Johann de Bono教授（圖片來源：ICR）
前列腺癌基金會執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官Howard Soule博士說：“鑒定出CDK12基因缺失可能是晚期前列腺癌患者對靶向免疫檢查點療法有反應(yīng)的生物標(biāo)志物，這是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，因為研究人員已經(jīng)嘗試許久，試圖在前列腺癌中有效使用免疫療法?！?/span>
我們祝賀ICR的研究者，希望這項研究能給具有這類基因特性的晚期前列腺癌患者帶來精準(zhǔn)醫(yī)療。
參考資料：
[1]Gene testing could identify men with prostate cancer who may benefit from immunotherapy
[2]Immunotherapy could stop prostate cancer spreading, trial shows
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