（作者：路人丙，來源：美中藥源）
今天多個重要肺癌臨床試驗在正在召開的世界肺癌年會上公布。阿斯列康的PD-L1抗體Imfinzi在三期肺癌的PACIFIC試驗的OS結果今天公布，Imfinzi比安慰劑降低32%死亡風險，但在PD-L1<1%亞組不敵安慰劑。羅氏的同類藥物Tecentriq在一線SCLC的IMpower133中與化療組合比單獨使用化療降低30%死亡風險，成為20多年來第一個延長這個人群壽命的新機理藥物。但在一線NSCLC的IMpower132中Tecentriq與化療組合比單獨使用化療只降低19%死亡風險、且未能達到統(tǒng)計顯著，這在數字上顯著弱于默沙東K藥在同樣人群KN189中達到統(tǒng)計顯著的51%死亡風險下降。默沙東的K藥在鱗狀NCSLC一線人群的KN407試驗中與化療聯(lián)用比單獨使用化療降低36%死亡風險，繼續(xù)鞏固霸主地位。靶向療法領域武田的二代ALK抑制劑Alunbrig在ALK陽性一線NSCLC患者比輝瑞的首創(chuàng)ALK抑制劑Xalkori降低51%進展/死亡風險，戰(zhàn)績也相當不錯。
肺癌是現(xiàn)在死亡人數最多的惡性腫瘤，盡管有這些進展但四期肺癌的5年生存率尚未突破10%。今天報道的這些新數據在很大程度上會影響標準療法，多年無顯著進步的SCLC也終于有了一定突破。ALK陽性人群雖然不大但Alunbrig在Xalkori基礎上又腰斬惡化風險也是相當不錯。肺癌這個曾經不可一世的惡性腫瘤在IO/靶向療法的新一輪攻擊下首次顯示步伐有些錯亂，這是可喜可賀的進步。
但是這些進步還只是局部的、漸進的。ALK陽性患者本來就不多，約占5%，而PD-1藥物的收益多半來自PD-L1高表達患者。Imfinzi在PD-L1<1%人群中甚至不如安慰劑，盡管這是較小亞組的回顧性分析，所以這些技術的改進空間仍然很大?，F(xiàn)在制藥業(yè)的主流策略是尋找新藥組合，當然這個策略本身無可厚非，IO/IO、IO/化療組合也已經在晚期臨床顯示收益。但是組合畢竟受到已有機理的局限。過分強調組合雖然不能算是給肺癌寫的降書順表，但是要想徹底擊垮肺癌還需要全新機理、全新方向的新藥。
殺死腫瘤細胞本身并不難、難的是避免誤傷正常組織。多數腫瘤損失90%還會卷土重來、但除了個別組織如白細胞多數正常組織無法承受90%的損失，所以選擇性一直是抗癌藥的核心。靶向療法雖然理論上比傳統(tǒng)化療選擇性更好，但實踐中因為技術限制極少靶向藥物不誤傷幾個類似靶點。檢查點抑制劑也不是只增加對腫瘤抗原的打擊力度，雖然耐受性更好但也有免疫副作用。其它理論上很吸引人的新策略如ADC、納米靶向遞送、腫瘤代謝藥物、表觀遺傳藥物、溶瘤病毒、胃腸微生物組等由于各種原因前進速度遠不如IO和靶向藥物。
但是這些技術的長期價值可能超過已有藥物的新穎組合，所以制藥業(yè)要平衡短期回報與長期可持續(xù)性。靶向和IO藥物的成功都有相當大的偶然成分，顛覆性藥物的可持續(xù)性出現(xiàn)不能總這樣靠天吃飯。首創(chuàng)藥物赫賽汀、格力威、Keytruda等都幾乎在落后的選拔體系中險些被當作廢品處理，優(yōu)化、評價體系的改進迫在眉睫?，F(xiàn)在腫瘤藥物的細胞篩選體系假陽性率過高，很多非特異機理可以抑制腫瘤細胞生長。動物模型的可靠性也需要改進，否則會選拔很多高分低能的藥物、進入臨床后成為雞肋。擴大可成藥空間也是一個緊迫任務，RAS、p53、磷酸酶、轉錄因子等需要找到藥物水平配體。腫瘤是個象棋高手，制藥業(yè)不能以Candy Land技術與之抗衡。
