諾華（Novartis）今日宣布，美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（EMA）分別接受了其siponimod的新藥申請(qǐng)（NDA）和營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)(MAA)。Siponimod（BAF312）是種每日一次，口服的在研藥物，用于治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。鑒于SPMS這個(gè)階段的多發(fā)性硬化癥（MS）可伴隨著顯著的殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（生理和認(rèn)知功能受損），諾華對(duì)該申請(qǐng)使用了優(yōu)先審評(píng)劵，以期盡早將siponimod帶給MS患者群體。預(yù)計(jì)批準(zhǔn)日期在美國(guó)和歐洲分別為，2019年3月和2019下半年。
MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的一種慢性疾病，通過(guò)炎癥和組織損傷破壞大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能。美國(guó)約有40萬(wàn)，全球約有250萬(wàn)MS患者。MS的進(jìn)展導(dǎo)致身體機(jī)能（例如步行）和認(rèn)知功能（例如記憶）損失的增加。MS有三種主要類型：RRMS（復(fù)發(fā)緩解型MS），SPMS（繼發(fā)進(jìn)展型MS）和PPMS（原發(fā)進(jìn)展型MS）。SPMS的初始階段為RRMS，占所有MS患者的85%左右。在初始診斷后的10，20，和30年內(nèi)將近25%、50%、和大于75%的RRMS患者將發(fā)展成為SPMS。SPMS的特點(diǎn)是神經(jīng)功能隨著時(shí)間的發(fā)展逐漸惡化。這導(dǎo)致了不可逆的殘疾的逐步累積，并可能嚴(yán)重影響患者日?；顒?dòng)的能力（需要助行和輪椅，尿失禁，認(rèn)知能力下降）。SPMS這個(gè)疾病領(lǐng)域急需有效和安全的治療選擇，以延緩殘疾進(jìn)展并改善認(rèn)知功能。
▲Siponimod分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：參考資料 [2])
Siponimod是一種鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體亞型S1P1和S1P5的特異性調(diào)節(jié)劑。Siponimod與淋巴細(xì)胞上的S1P1結(jié)合，阻止它們進(jìn)入MS患者的CNS，這有助于siponimod的抗炎癥作用。Siponimod也能夠進(jìn)入CNS，并與CNS特定細(xì)胞（少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）上的S1P5結(jié)合。通過(guò)與這些特異性受體結(jié)合，siponimod具有調(diào)節(jié)破壞細(xì)胞活性的潛力，并可能有助于減少與SPMS相關(guān)的神經(jīng)功能的喪失。
此次監(jiān)管申請(qǐng)的提交是基于EXPAND試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。EXPAND是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估siponimod與安慰劑相比，治療SPMS患者的有效性和安全性。研究的主要終點(diǎn)是3個(gè)月時(shí)確診殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，50%的患者需要助行，3個(gè)月后與安慰劑相比，殘疾風(fēng)險(xiǎn)降低21%，p=0.013。 Siponimod還在6個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)殘疾進(jìn)展的有意義延緩。進(jìn)一步分析顯示，患者殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的降低水平，在持續(xù)治療3個(gè)月和6個(gè)月后，分別為14-20%和29-33%，而且與復(fù)發(fā)不相關(guān)。此外，siponimod還可以顯著提高認(rèn)知處理速度，這是患者中經(jīng)常受損的關(guān)鍵認(rèn)知功能。
美國(guó)國(guó)家MS協(xié)會(huì)執(zhí)行研究副總裁Bruce Bebo先生說(shuō)：“我們很激動(dòng)的看到一個(gè)潛在的新治療選擇即將到來(lái)。這是我們不斷地為SPMS患者尋求治療方法的一個(gè)重要里程碑，讓目前幾乎沒(méi)有什么治療選擇的他們可能從中獲益。”
▲Novartis Pharmaceuticals的首席執(zhí)行官Paul Hudson先生（圖片來(lái)源：諾華官網(wǎng))
Novartis Pharmaceuticals的首席執(zhí)行官Paul Hudson先生說(shuō)：“Siponimod是第一個(gè)對(duì)典型的SPMS患者展現(xiàn)了顯著延緩殘疾進(jìn)展效果的在研藥物。諾華正在與FDA和EMA密切合作，以確保將siponimod盡快帶給患者。”
參考資料：
[1] Novartis announces FDA and EMA filing acceptance of siponimod, the first and only drug shown to meaningfully delay disability progression in typical SPMS patients. Retrieved October 8, 2018，from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-fda-and-ema-filing-acceptance-siponimod-first-and-only-drug-shown-meaningfully-delay-disability-progression-typical-spms-patients
[2] Siponimod, BAF-312. Retrieved October 8, 2018，from https://newdrugapprovals.org/2016/04/03/siponimod-baf-312/
[3] 盤點(diǎn)-中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域近期研究進(jìn)展（第53期）. Retrieved October 8, 2018，from https://www.wuximediaglobal.com/
[4] AAN | 有效減少疾病復(fù)發(fā)，多發(fā)性硬化癥新藥數(shù)據(jù)卓越. Retrieved October 8, 2018，from https://mp.weixin.qq.com/s/qT4js9gjloKiEJjpXlpIXw
