雙特異性抗體是一個新興的研發(fā)細(xì)分領(lǐng)域，被視為是腫瘤治療的一種新策略，極具前景。在全球，該領(lǐng)域的藥物開發(fā)非常熱門，包括羅氏、輝瑞、安進在內(nèi)的跨國藥企多有布局。近期，國內(nèi)公司在該研發(fā)領(lǐng)域的新進展不斷傳來。
2019年1月10日，貝達藥業(yè)宣布與Merus公司達成合作，獲得后者一款針對EGFR和c-Met雙靶點的雙特異性抗體在中國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2018年11月30日，天境生物宣布與TRACON Pharmaceuticals達成合作，共同開發(fā)天境生物自主開發(fā)的CD73抗體TJD5及一系列雙特異性抗體。2018年11月27日，百濟神州宣布與Zymeworks公司達成合作，獲得后者兩款在研HER2靶向雙特異性抗體藥物在部門國家和地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家授權(quán)。除了這些與國際公司的合作項目，國內(nèi)相關(guān)合作消息也頻頻傳出。
雙特異性抗體的開發(fā)為何熱鬧非凡，要從其作用機制說起。大家知道，包括熱門靶點PD-1/PD-L1在內(nèi)抗體類藥物已成為藥物開發(fā)的最熱門領(lǐng)域，尤其單抗藥研發(fā)已非常成熟。而雙特異性抗體是含有2種特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體，不同于單抗藥的單一靶向性，而是通過結(jié)合不同表位，起到特殊的生物學(xué)功能，如激發(fā)導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能等。這種特殊抗體的研究被認(rèn)為對于癌癥免疫治療意義重大。
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目前，全球領(lǐng)域共有3款已經(jīng)獲批上市的雙特異性抗體。2009年，EMA批準(zhǔn)全球首個雙抗藥物catumaxomab（Removab），治療惡性腹水。2014年，美國FDA批準(zhǔn)安進公司針對CD19和CD3的雙抗blinatumomab（Blincyto），治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。2017年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏旗下的emicizumab（Hemlibra），治療A型血友病。除此之外，全球領(lǐng)域的許多臨床試驗項目也正在開展過程中。
緊跟國際研發(fā)腳步，國內(nèi)諸多研發(fā)公司近年來開始布局這一領(lǐng)域。根據(jù)公開信息，我們整理了國內(nèi)已進入臨床階段的來自6家公司的8款雙特異性抗體（不完全統(tǒng)計），進展如下：
1.岸邁生物：EGFR和c-MET雙特異性抗體EMB01
由岸邁生物基于其雙特異性抗體平臺，開發(fā)的針對多種實體瘤適應(yīng)癥的EMB01已于2018年底先后獲得美國FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局的IND批準(zhǔn)，開始開展臨床1/2期的臨床研究。EMB01是一款針對EGFR和c-MET兩個靶點的具有獨特協(xié)同機制的雙特異性抗體。值得一提的是，岸邁生物創(chuàng)立于2016年，于2017年4月宣布獲得2500萬美元的A輪融資。公開資料顯示，岸邁生物還曾與信達生物達成1.2億美元的技術(shù)合作，后者獲得其專有雙特異性抗體技術(shù)使用權(quán)。
2. 信達生物：以VEGF和C3b、C4b為靶點的雙特異性抗體IBI302
IBI302是信達生物基于岸邁生物的FIT-Ig平臺技術(shù)開發(fā)的一款雙靶點單克隆抗體注射液。IBI302以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和C3b、C4b為靶點，同時結(jié)合VEGF和補體兩個靶點，阻斷VEGF信號通路和補體活化，從而抑制病變新生血管生長。目前信達生物正在開發(fā)其用于年齡相關(guān)性黃斑變性的研究，目前已進入臨床1期。
3. 康寧杰瑞：PD-L1–CTLA-4雙特異性抗體KN046，及HER2雙特異性抗體KN026
2018年10月，康寧杰瑞宣布其全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1–CTLA-4雙特異性抗體KN046已經(jīng)在澳大利亞開展1期臨床，并獲得中國國家藥監(jiān)局的臨床批件。幾日后，該公司又宣布一款HER2雙特異性抗體KN026的臨床試驗申請已獲得美國FDA批準(zhǔn)，同時宣布KN026在中國的臨床試驗已順利完成了第一例病人的給藥。目前康寧杰瑞與腫瘤治療專家緊密合作，針對HER2過表達的乳腺癌、胃癌和肺癌等患者開展多個臨床試驗。
4. 武漢友芝友：重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體藥物M802，及重組抗體EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體M701
2018年3月，由武漢友芝友生物制藥自主開發(fā)的“注射用重組抗EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體M701”收到國家藥監(jiān)局頒發(fā)的臨床批件，批準(zhǔn)用于治療EpCAM陽性腫瘤及其引起的癌性腹水的臨床研究。早前，其另一款“注射用重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體M802品種，用于治療胃癌及乳腺癌的臨床研究也已經(jīng)獲批，正在推進在中國的臨床研究。
5. 健能隆醫(yī)藥：CD19和CD3雙特異性抗體藥A-319
2018年11月，健能隆醫(yī)藥宣布其創(chuàng)新型CD19×CD3雙特異性抗體藥物A-319獲中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展用于治療B 細(xì)胞惡性腫瘤的1期臨床試驗。據(jù)悉，A-319借助兩個功能區(qū)分別與B腫瘤細(xì)胞表面抗原CD19及T細(xì)胞抗原CD3結(jié)合，在T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間形成突觸，從而激活T細(xì)胞并引起腫瘤細(xì)胞溶胞而死亡。
6.中山康方：CTLA-4和PD-1雙特異性抗體藥AK104
2017年9月，中山康方生物宣布，其自主研發(fā)的針對CTLA-4和PD-1的雙特異性抗體藥物AK104的國際多中心臨床試驗已經(jīng)在澳洲啟動，用于廣譜惡性腫瘤治療。CTLA-4和PD-1是在腫瘤浸潤淋巴T細(xì)胞上共表達的免疫檢查點蛋白，康方研發(fā)的AK104能同時阻斷這兩個通路。
除了以上幾家公司，國內(nèi)在雙特異性抗體領(lǐng)域布局的企業(yè)還有很多，大部分項目尚在臨床前階段。根據(jù)公開資料，國內(nèi)還有恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、麗珠醫(yī)藥、海正藥業(yè)、天演藥業(yè)、康眾生物、騰盛博藥、榮昌生物、先聲藥業(yè)、特瑞思、和鉑醫(yī)藥、中美華世通、宜明昂科、本康生物、安科生物、博生吉醫(yī)藥等公司布局其中。
從國內(nèi)開發(fā)的靶點來看，以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2為靶點的項目居多。如中美華世通圍繞PD-1布局的多個雙特異性抗體，包括PD-1/CD47,PD-1/IL-10,PD-1/VEGF,CD47/VEGF等；天廣實生物的注射用重組抗HER2-D2/D4人源化雙功能單克隆抗體MBS301是一款巖藻糖全敲除的雙功能抗體，能夠同時結(jié)合HER2抗原的D2和D4結(jié)構(gòu)域，該款藥物于2018年3月獲臨床受理；康眾生物開發(fā)的Her2雙特異性納米抗體SV201、CD20雙特異性納米抗體SV202及免疫檢查點雙特異性納米抗體SV203均在臨床前階段。此外，不久前百濟神州從Zymeworks公司獲得的兩款雙特異性抗體中，ZW25可以同時結(jié)合兩個非重疊的HER2表位，開發(fā)用于治療胃癌和卵巢癌，目前在美國和加拿大開展1期臨床；ZW49是一種新型雙特異性抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），靶向兩個非重疊的HER2表位，早前已在美國提交IND。
從中國的臨床申報情況來看，尚處于快速發(fā)展的初期，從臨床到真正上市還有相當(dāng)長的路要走。據(jù)了解，雙特異性抗體的研發(fā)頗有門檻，尤其在產(chǎn)業(yè)化方面目前尚存挑戰(zhàn)。希望在這些研發(fā)企業(yè)的不斷努力下，相關(guān)臨床研究能夠順利開展，產(chǎn)品能夠早日上市，讓新科學(xué)能夠真正用于疾病治療，惠及到患者。
