9月12日是世界骨髓增殖性腫瘤日。骨髓增殖性腫瘤（MPN）是一種罕見的惡性血液腫瘤疾病，包括真性紅細胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）及骨髓纖維化（MF）。數(shù)據(jù)顯示，大約每10萬人中，就有一位患有骨髓纖維化。
在骨髓纖維化患者體內，骨骼里的軟組織（骨髓）逐漸被瘢痕組織取代，導致機體產生的正常血細胞較少。導致骨髓纖維化的原因尚不清楚，但大多數(shù)患者都存在某些突變，這可能為骨髓纖維化的進展提供了解釋。在大約50%的患者中，骨髓纖維化在2年或更短的時間內惡化，中位總生存期在2~4年，如不積極治療，患者生存率將大大降低。
▲骨髓纖維化臨床表現(xiàn)（截圖來源：諾華官方微信）
目前，只有兩款治療骨髓纖維化的新藥誕生，分別是來自諾華（Novartis）的小分子JAK1/JAK2激酶抑制劑磷酸蘆可替尼片，以及上個月剛在美國獲批的高度特異性JAK2抑制劑fedratinib。在中國，骨髓纖維化患者也有望迎來新的治療方式，包括多款正在開展臨床試驗的產品。
蘆可替尼（ruxolitinib，商品名：Jakafi）
很長一段時間以來，只有諾華旗下蘆可替尼一種藥物獲批用于骨髓纖維化治療。這是針對骨髓纖維化的致病機制——JAK-STAT信號通路的異常激活而研發(fā)的JAK抑制劑，同時也是全球首個用于治療骨髓纖維化藥物，可有效提高患者用藥的可及性。2011年，該藥在美國獲批上市，此后一直到2017年，它才獲得中國國家藥監(jiān)局的批準。蘆可替尼也由此成為目前中國唯一獲批治療骨髓纖維化的靶向藥物。
在臨床試驗的數(shù)據(jù)中，蘆可替尼顯現(xiàn)出治療的有效性。它能夠延緩骨髓纖維化進程，延長生存期，還可以改善患者癥狀，提高生活質量。據(jù)了解，蘆可替尼已成為歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、英國、德國、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦的骨髓纖維化治療藥物，并獲得了《原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識》（2015年版）的推薦。在中國，這款新藥的上市申請還曾被CDE納入優(yōu)先審評程序。
Fedratinib（商品名：Inrebic）
由新基（Celgene）公司帶來的高度特異性JAK2抑制劑fedratinib，是在美國獲批的第二款骨髓纖維化藥物，也是的第二代JAK抑制劑。它在今年8月被批準用于治療中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原發(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維化患者。值得注意的是，這款新藥在美國獲批后，很快便在中國獲得了臨床試驗默示許可，擬開發(fā)適應癥為骨髓纖維化。這也意味著，中國MF患者有望迎來第二款創(chuàng)新藥物。
▲Fedratinib的作用機理（圖片來源：Impact Biomedicine官方網站）
Fedratinib是一種JAK2特異性抑制劑，對JAK2的抑制效果強于JAK1、JAK3和TYK2。已有研究表明，JAK2的異常激活與骨髓纖維化和真性紅細胞增多癥相關。在體外和動物試驗中，Inrebic能夠阻斷STAT3/5的磷酸化，改善與疾病相關的癥狀。在一項名為JAKARTA2的臨床顯示，在對蘆可替尼產生耐藥性或不耐受的患者中，55%的患者出現(xiàn)脾臟體積縮小，表明fedratinib對這些患者也可以產生療效。
中國在研藥物一覽
根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，目前，中國有四款產品已登記開展了骨髓纖維化的臨床試驗，包括兩款臨床上已被證實對骨髓纖維化有效的JAK激酶小分子抑制劑。
▲骨髓纖維化臨床研究一覽（截圖來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
1.鹽酸阿那格雷膠囊
鹽酸阿那格雷為環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶III抑制劑，是一種口服抗血小板聚集藥物，由羅伯茨制藥公司研發(fā)并生產。該產品可以治療各種原因引起的血小板增多，包括真性紅細胞增多癥，原發(fā)性骨髓纖維化，慢性粒細胞白血病，原發(fā)性血小板增多癥等所有骨髓增殖性疾病。目前，鹽酸阿那格雷原研產品并未在中國獲批上市，不過黑龍江天宏藥業(yè)已按3類和3.1類向中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心提交鹽酸阿那格雷的上市申請。
2.鹽酸杰克替尼片
杰克替尼是澤璟生物通過其精準小分子新藥研發(fā)及產業(yè)化平臺中的藥物穩(wěn)定技術，自主研發(fā)的JAK激酶小分子抑制劑，屬于1類新藥，分別有片劑和乳膏兩種劑型。2016年，鹽酸杰克替尼片經過特殊審批在中國獲得臨床試驗批件。目前，澤璟生物正在進行杰克替尼片治療重癥斑禿和中高危骨髓纖維化的2期臨床試驗。
3.INC424片
INC424片是一款在研的酪氨酸激酶（JAK）抑制劑類藥。該產品由諾華公司和Incyte公司聯(lián)合開發(fā)，其中諾華從Incyte公司獲得INC424在美國之外地區(qū)的開發(fā)及銷售權，而Incyte公司則保有該藥在美國的許可權。值得注意的是，該產品已被美國FDA和歐洲藥監(jiān)局指定為罕見病用藥。1/2期臨床試驗結果顯示，骨髓纖維變性患者用藥治療之后效果明顯，受試者脾臟體積迅速縮小，并且療效可保持一年以上。目前，諾華正在中國開展一項INC424治療低血小板骨髓纖維化患者的1期臨床研究。
4.泊馬度胺（pomalidomide）
泊馬度胺是沙利度胺類似物，是新基公司治療多發(fā)性骨髓瘤的基石之一。它是一種免疫調節(jié)劑，具有抗腫瘤活性，能抑制造血腫瘤細胞增生并誘導細胞凋亡。研究顯示，該藥還可以改善骨髓纖維化患者的貧血狀況。此前，新基公司在中國登記了一項比較泊馬度胺與安慰劑在MPN相關性骨髓纖維化伴隨紅細胞輸注依賴的患者中逆轉紅細胞輸注依賴的3期試驗，包括全球試驗和中國特定擴展試驗。不過目前該試驗已被主動暫停，原因為主試驗未達到主要試驗終點。未來該藥是否會繼續(xù)在骨髓纖維化適應癥進行探索也未可知。
▲圖片來源：123RF
結語
骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤，比較罕見，會影響人體的造血系統(tǒng)，繼而引起一系列和造血異常相關的癥狀。研究顯示，造血功能的長期異常，使得骨髓纖維化患者在10年后轉歸白血病的概率達到20%。這個疾病不但影響患者的壽命，更為重要的是，它有非常嚴重的全身癥狀，導致病人的生活質量大大降低，影響生活信心。
幸運的是，隨著諾華和新基的兩款新藥的陸續(xù)獲批，讓骨髓纖維化患者迎來了新的治療選擇。相信隨著fedratinib及其他幾款在研產品在中國臨床試驗的順利開展，更多對疾病有效的治療藥物將被批準上市，進入到患者手中。我們預祝這些產品能夠進展順利，從而改善患者的生存時間和生存質量。
