今日，The Medicines Company宣布，其降低膽固醇的RNAi療法inclisiran，在治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的3期試驗ORION-9，以及治療動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的3期試驗ORION-10中，達到所有主要和次要終點。同時，還表現出良好的安全性和耐受性。這兩項關鍵性試驗的詳細數據將在未來的美國心臟協會（AHA）科學論壇上公布。The Medicines Company預計將在今年年底向美國FDA遞交inclisiran的新藥申請（NDA），并在明年初向歐盟遞交監(jiān)管審查。長期以來，高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）被認為與心血管疾病的高風險相關。高膽固醇血癥患者LDL-C水平的嚴重升高經常會提高動脈粥樣硬化風險，這可能導致包括心臟病或中風在內的心血管事件。很多ASCVD患者即便使用最大耐受劑量的脂質調節(jié)療法，仍然有較高水平的LDL-C，進而導致較高的心血管事件發(fā)生風險。而HeFH則是嚴重的遺傳性血脂異常，通常由LDL受體中的失活性突變引起，導致早發(fā)的心血管疾病。目前，HeFH和ASCVD均有相應的治療方法，但很多患者在治療后仍然無法讓LDL-C水平達到標準，體內膽固醇的累積成為患者的終身負擔。
Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統設計的靶向PCSK9的RNAi療法，也是第一款可以降低LDL-C的RNAi療法。它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，與更多LDL結合，將它們從血液中清除。與已有PCSK9抑制劑相比，這一療法的一個重要優(yōu)勢是患者只需每年接受2-3次注射就可以達到控制膽固醇水平的效果，而已有PCSK9抑制劑需要每月接受一到兩次注射。
▲Inclisiran作用機制（圖片來源：參考資料[3]）
ORION-9和ORION-10是兩項隨機，雙盲，含安慰劑對照組的3期臨床試驗，分別由482名LDL-C高水平的HeFH患者和1561名LDL-C高水平的ASCVD患者參與。這些患者即便使用最大耐受劑量的他汀類療法，LDL-C水平仍然得不到控制。試驗的主要終點是在接受治療17個月之后，LDL-C水平與基線相比的下降幅度，以及在接受治療18個月后，LDL-C水平與治療3個月時相比的改變。試驗結果表明，inclisiran達到了試驗的所有主要和次要終點，并在治療HeFH患者的試驗中顯示了持久的療效。這些ORION研究是在廣泛人群中使用RNAi療法的第一組大型試驗，它的結果可能預示RNAi療法作為一種治療疾病的新模式，能夠在更廣泛的領域得到應用。
“在ORION-9試驗中，患者的LDL-C水平較基線時顯著降低。我們對此結果感到非常的滿意，”The Medicines Company首席開發(fā)官Peter Wijngaard博士說：“非常感謝參與這項研究的患者和機構，我們期待在未來的AHA會議上分享其詳細結果。”
“在ORION-10試驗中觀察到的結果，再次證明了inclisiran的出色療效，耐受性和安全性。”The Medicines Company首席執(zhí)行官Mark Timney先生說：“同時，這進一步證實了inclisiran作為首款可以降低膽固醇的RNAi療法，改善數百萬ASCVD患者心血管疾病的治療潛力。“
參考資料：
[1] The Medicines Company Announces Positive Topline Results for ORION-9 Phase 3 Study of Inclisiran in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Patients，Retrieved September 25, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/4045774/
[2] The Medicines Company Announces Positive Topline Results for ORION-10 Phase 3 Study of Inclisiran in ASCVD Patients，Retrieved September 25, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/4045782/
[3] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063
