在之前的很多文章中我們都提到過(guò)CAR-T細(xì)胞療法的神奇作用，對(duì)于血液腫瘤患者來(lái)說(shuō)，即使是復(fù)發(fā)難治的患者，在接受治療之后依舊可以獲得很高的緩解率，幫助患者延長(zhǎng)壽命，提高生活質(zhì)量。CAR-T細(xì)胞相較于普通的T細(xì)胞，最大的區(qū)別就是用于識(shí)別癌細(xì)胞上特征的物質(zhì)由天然的TCR改變成了由CAR基因表達(dá)的受體，這樣我們只需要在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)找到癌細(xì)胞的特征，之后制作出特定的CAR導(dǎo)入到T細(xì)胞中，就可以制造出識(shí)別該種癌細(xì)胞的特異性的CAR-T細(xì)胞。改造好的CAR-T細(xì)胞可以找到人體內(nèi)天然的T細(xì)胞找不到的癌細(xì)胞，從而發(fā)揮對(duì)抗腫瘤的作用。在對(duì)抗血液腫瘤的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很重要的靶點(diǎn)就是CD19——CD19被發(fā)現(xiàn)是僅在B細(xì)胞中表達(dá)同時(shí)在其他細(xì)胞中很少表達(dá)，這就是一個(gè)絕佳的靶點(diǎn)，因此CD19-CAR-T細(xì)胞在治療B細(xì)胞相關(guān)血液腫瘤會(huì)有很好的治療效果。在正常的情況下，應(yīng)該是每個(gè)B細(xì)胞淋巴瘤的患者都可以對(duì)CD19-CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生反應(yīng)，但是在實(shí)際的應(yīng)用中并非如此，在治療中，依舊會(huì)有部分的患者無(wú)法對(duì)這一療法產(chǎn)生反應(yīng)。這是為什么呢？近期發(fā)表在《Nature Immunology》上的一篇文章或許可以幫助我們找到答案。（圖片來(lái)源：《Nature Immunology》官網(wǎng)）我們可以打個(gè)簡(jiǎn)單的比方：正常情況下，T細(xì)胞上面有一個(gè)掃碼槍，這個(gè)掃碼槍就是TCR——每個(gè)細(xì)胞身上會(huì)有一個(gè)二維碼，T細(xì)胞掃一下就知道這個(gè)細(xì)胞是癌細(xì)胞還是正常細(xì)胞。但是很不幸的，有的癌細(xì)胞雖然二維碼產(chǎn)生了扭曲，但是可以在T細(xì)胞面前蒙混過(guò)關(guān)。人類可以在實(shí)驗(yàn)室中確認(rèn)這就是癌細(xì)胞。之后就針對(duì)這個(gè)扭曲的二維碼生產(chǎn)對(duì)應(yīng)的掃碼槍，這樣裝備特定識(shí)別的掃碼槍的T細(xì)胞就是CAR-T細(xì)胞了。理論上來(lái)說(shuō)，我們的CAR-T細(xì)胞就是根據(jù)對(duì)應(yīng)的特征找到癌細(xì)胞并且殺死它們。實(shí)際上我們也是這樣制造出CAR-T細(xì)胞的。但是在這項(xiàng)最新的研究中發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞遠(yuǎn)比我們想象的狡猾很多。即使是改造的更加強(qiáng)大的CAR-T細(xì)胞，也是需要識(shí)別一定量的特征才能發(fā)揮作用。還是拿掃描二維碼為例，CAR-T細(xì)胞雖然掃描的是二維碼扭曲的部分，但是癌細(xì)胞可以將這個(gè)扭曲的部分分散開(kāi)來(lái)，這時(shí)候雖然CAR-T細(xì)胞識(shí)別出了一部分，但是發(fā)現(xiàn)這個(gè)異常好像并不能激活CAR-T細(xì)胞工作，這時(shí)候反而會(huì)讓癌細(xì)胞蒙混過(guò)關(guān)。在利用超高精度的單分子顯微鏡進(jìn)行識(shí)別的時(shí)候，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可以降低自己的抗原密度，而這最終導(dǎo)致的結(jié)果就是有50%接受治療的患者會(huì)再度復(fù)發(fā)。但是令研究人員感到神奇的是：在自然情況下，T細(xì)胞只需要識(shí)別到一點(diǎn)異常就可以發(fā)揮作用，這個(gè)識(shí)別的敏感性比CAR-T細(xì)胞高出了1000倍！這就意味著目前的CAR有著更加廣闊的改進(jìn)舞臺(tái)——雖然CAR-T細(xì)胞可以識(shí)別特定的癌細(xì)胞，但是目前來(lái)看，設(shè)計(jì)出的CAR和T細(xì)胞天然存在的識(shí)別機(jī)制TCR，兩者之間的識(shí)別精度依舊存在著巨大的差距，這就意味著我們的CAR的結(jié)構(gòu)可以更加完善，以達(dá)到更高的識(shí)別效果。隨著CAR技術(shù)的不斷升級(jí)，和初代的CAR相比，目前我們使用的CAR技術(shù)基本上已經(jīng)進(jìn)化到第三代乃至于更高的第四代，但是隨著后面技術(shù)的成熟，有效性和安全性成為代替“代數(shù)”更為有效的鑒別方式。而不論是有效性和安全性，都和CAR-T細(xì)胞的識(shí)別精度有著密切的關(guān)系。天然存在的TCR將幫助我們找到更好的優(yōu)化方式，幫助CAR-T細(xì)胞發(fā)揮更好的治療效果。參考資料：
1.Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity2.Improved cancer immunotherapies require radical CAR overhaul
