使用免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的免疫療法，徹底改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域，并讓一些癌癥患者獲得了遠(yuǎn)超預(yù)期的臨床療效。它對(duì)癌癥患者具有更全面的視野，從而在治療效果和毒性評(píng)估中產(chǎn)生了根本性的變革。
過(guò)去十年中，癌癥治療中最重要的成就無(wú)疑是引入靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)阻斷免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1或PD-L1。2011年3月25日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治療晚期黑色素瘤，給藥方式是靜脈注射。Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻斷免疫檢查點(diǎn)CTLA-4，從而增強(qiáng)T細(xì)胞活化和增殖，進(jìn)而幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞。
此后，靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的單克隆抗體被迅速開發(fā)出來(lái)，并成功上市。
如今，抗PD1 / PDL1單抗已成為某些情況下最廣泛使用的抗癌療法?，F(xiàn)在，以T細(xì)胞為靶標(biāo)的免疫調(diào)節(jié)劑可以用作單一藥物，也可以與化療結(jié)合作為治療約50種癌癥的一線或二線治療方法。目前有超過(guò)3000項(xiàng)評(píng)估T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑的有效臨床試驗(yàn)，占所有腫瘤領(lǐng)域臨床試驗(yàn)的約2/3。然而，就在十年前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）時(shí)代來(lái)臨之前，實(shí)體腫瘤免疫療法正面臨嚴(yán)峻的形勢(shì)，當(dāng)時(shí)還只能靠免疫細(xì)胞因子，例如白介素2或α-干擾素，它們效果不佳且毒性很高。臨床試驗(yàn)測(cè)試了多種形式的癌癥疫苗，但結(jié)果總是令人失望。腫瘤免疫療法在國(guó)際腫瘤學(xué)會(huì)議上的聽眾越來(lái)越少，而與新興的靶向治療領(lǐng)域有關(guān)的會(huì)議卻泛濫成災(zāi)。然而，在免疫檢查點(diǎn)療法取得首個(gè)成功之后，直到今天，情況發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，免疫療法再次引領(lǐng)了這一領(lǐng)域，免疫學(xué)家重新獲得了對(duì)癌癥研究的重大影響。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也授予了兩位免疫學(xué)家——James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們對(duì)基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法的卓越貢獻(xiàn)。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在某些侵襲性癌癥（例如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤）的治療方面取得了巨大的臨床進(jìn)展，因此所獲得的榮譽(yù)無(wú)疑是當(dāng)之無(wú)愧的。基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法對(duì)某些癌癥患者療效顯著，它的出現(xiàn)革新了腫瘤學(xué)領(lǐng)域，改變了醫(yī)生評(píng)估治療效果或處理不良事件的方式。還使人們對(duì)癌癥有了更全面的認(rèn)識(shí)，并在免疫學(xué)家、腫瘤學(xué)家和其他器官?？漆t(yī)生之間產(chǎn)生了新的富有成果的互動(dòng)。依靠通過(guò)激活宿主免疫系統(tǒng)來(lái)破壞癌癥的免疫療法取得了成功，從而使人們對(duì)癌癥有了更完整的認(rèn)識(shí)。人們意識(shí)到不僅需要考慮靶向和破壞癌細(xì)胞，還要考慮癌癥的免疫環(huán)境。現(xiàn)在，人們完全意識(shí)到對(duì)體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞系和免疫功能低下的模型動(dòng)物進(jìn)行的常規(guī)癌癥藥物臨床前測(cè)試的意義并不大。后者這些實(shí)驗(yàn)完全忽略了免疫系統(tǒng)。如今，使用具有免疫功能的動(dòng)物的新型的，更可靠的臨床前模型已開始得到更廣泛的應(yīng)用。用于轉(zhuǎn)化和臨床研究的新工具開始應(yīng)用，包括免疫參數(shù)，如腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的存在和活化狀態(tài)，免疫檢查點(diǎn)PD-L1的表達(dá)水平或腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的評(píng)估結(jié)果。對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，源自高度突變的腫瘤的多種新抗原的潛力似乎是應(yīng)答的有利因素。這就是為什么吸煙的肺癌患者的免疫治療的反應(yīng)優(yōu)于非吸煙患者。高TMB與免疫治療反應(yīng)之間的相關(guān)性導(dǎo)致抗PD-1藥物被批準(zhǔn)用于與突變DNA修復(fù)缺陷有關(guān)的高度突變癌癥。這是癌癥治療史上罕見(jiàn)的例子，無(wú)論潛在的腫瘤類型如何，都可以根據(jù)生物腫瘤學(xué)機(jī)制使用這些藥物。但是，免疫檢查點(diǎn)療法與以前的治療、細(xì)胞毒性或靶向治療相關(guān)的治療方法完全不同。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制依賴于解除免疫激活，因此它們通常具有脫靶效應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的各種器官或組織發(fā)炎。這些副作用有時(shí)可能很嚴(yán)重，尤其是當(dāng)同時(shí)使用抗CTLA-4和抗PD-1時(shí)，會(huì)產(chǎn)生高達(dá)60％的3-5級(jí)不良事件，以及少量的死亡事件。這些不良事件要求治療的腫瘤科醫(yī)生與各種器官?？漆t(yī)生以及內(nèi)科醫(yī)師之間進(jìn)行快速有效的互動(dòng)，以優(yōu)化各種免疫相關(guān)不良事件的管理。
盡管停止治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑最令人印象深刻的成功之一是即使停止治療后，也能帶來(lái)長(zhǎng)期緩解，這為某些患者的徹底治愈帶來(lái)了巨大希望。
目前大約有20％的黑色素瘤患者接受抗PD-1治療或抗PD-1與抗CTLA-4聯(lián)合治療，對(duì)于此類患者，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療即可中止治療，據(jù)估計(jì)，5年隨訪中其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小于10％。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)代之前，如此長(zhǎng)時(shí)間的完全緩解是完全不可想象的。但是，并非所有類型的癌癥都能像黑色素瘤這樣做出反應(yīng)，其他癌癥的中止治療的研究還不成熟。癌癥患者對(duì)癌癥免疫治療的態(tài)度通常相當(dāng)積極?；颊咄ǔ?huì)通過(guò)動(dòng)員自己的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥。這有助于在治療開始階段使患者更積極地參與其治療，并且可以促進(jìn)患者與醫(yī)生之間的相互作用。免疫檢查點(diǎn)療法在患者和公眾心目中具有很強(qiáng)的吸引力，并在媒體簡(jiǎn)化的報(bào)道中加強(qiáng)了這一觀點(diǎn)，這導(dǎo)致患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法有了過(guò)高的期望，如果免疫檢查點(diǎn)療法未能達(dá)到理想效果，患者往往深感失望，而且徹底治愈畢竟是少數(shù)。總的來(lái)看，免疫療法花了很長(zhǎng)時(shí)間才能躋身一系列活躍的抗癌藥物中。過(guò)去十年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑以前所未有的速度開發(fā)并被授權(quán)用于多種癌癥類型的治療。盡管邁出了一大步，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍未徹底解決癌癥治療問(wèn)題。免疫檢查點(diǎn)療法已經(jīng)打開了一扇門，但癌癥的潘多拉魔盒還沒(méi)有關(guān)閉。癌癥免疫治療在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的幫助下，度過(guò)了飛速發(fā)展的十年。我們對(duì)下一個(gè)十年的希望是，能夠確定用于預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效和毒性的生物標(biāo)志物，用于優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)治療方案和開發(fā)新組合。參考資料：
Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 11, 3801 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17670-y
