在恒瑞醫(yī)藥、百濟神州以及君實生物的PD-1藥物被納入國家醫(yī)保藥品目錄之后，一年前進入醫(yī)保目錄的信達生物以及本次折戟醫(yī)保談判的默沙東、BMS等外資藥企也迅速公布新的慈善贈藥（PAP）方案，以大幅下調(diào)治療費用做出應對。
從最初比拼臨床開發(fā)進度，到后期比拼上市和產(chǎn)能擴張速度，再到如今比拼價格，圍繞PD-1的市場爭奪戰(zhàn)愈演愈烈?？ㄈ鹄閱慰?00mg的醫(yī)保支付價在3000元上下，替雷利珠單抗100mg大約1500元，特瑞普利單抗80mg大約900元出頭，信迪利單抗的一年治療費用不到2萬元……越來越低的市場價格，使過去許多用不起PD-1產(chǎn)品的患者終于能用得上，極大地減輕了患者的用藥負擔。
換個角度看，這亦是PD-1廠家以價換量、不斷壓低邊際成本的一種商業(yè)策略。除了已經(jīng)上市的產(chǎn)品，嘉和生物、譽衡藥業(yè)、康方生物、基石藥業(yè)、康寧杰瑞等企業(yè)也紛紛遞交了國產(chǎn)PD-1/PD-L1藥物上市申請。隨著產(chǎn)品的未來供給遠遠大于其市場需求，有人戲稱“PD-1可以用來洗澡”的白熱化時代即將到來，市場競爭的殘酷性可想而知。在市場玩家如此多的情況下，除了價格戰(zhàn)，PD-1還在比拼什么？
合縱連橫的藝術——聯(lián)合療法擴展適應證
如果僅僅是從單藥適應證的角度考量，現(xiàn)有PD-1藥物的應用場景其實相當有限。聯(lián)合療法便成為了PD-1“破圈”的不二之選。醫(yī)藥魔方PharmaGo?顯示，在國內(nèi)開展臨床試驗的項目中，卡瑞利珠單抗在共登記了270余項臨床研究（含真實世界研究），其中聯(lián)合療法超過八成；其次是信迪利單抗和特瑞普利單抗，在國內(nèi)也披露了100多項臨床研究，其中接近80%為聯(lián)合療法；替雷利珠單抗因更多的臨床試驗開在海外，但國內(nèi)登記的60多項臨床研究七成以上也是聯(lián)合療法。
在卡瑞利珠單抗的“盟友”中，除了與傳統(tǒng)的化療藥物比如培美曲塞、吉西他濱、卡鉑等進行組合，其中很大一部分便是恒瑞自家生產(chǎn)銷售的產(chǎn)品，比如白蛋白紫杉醇、阿帕替尼、氟唑帕利、吡咯替尼等等，甚至包括還處在臨床研究階段的法米替尼、SHR7390、SHR9146、SHR-1702等產(chǎn)品。倘若這些臨床試驗最終被證明有效，不僅是利好其現(xiàn)有骨架產(chǎn)品PD-1，也有可能起到“一石多鳥”的效果，是妥妥的“肥水不流外人田”。
信迪利單抗的聯(lián)合療法研究中，除了與其他PD-1類似與傳統(tǒng)的化療藥物（培美曲塞/吉西他濱+鉑類等）聯(lián)用之外，其中最為有名的便是其“雙達”組合，對標羅氏“T+A”方案，即信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似藥（達攸同）一線治療肝癌，該方案的上市申請目前已獲得國家藥監(jiān)局受理。
為了對標BMS“O+Y”方案，信迪利單抗還將與目前尚處在開發(fā)的IBI310（伊匹木單抗注射液）進行聯(lián)合。除此之外，信迪利單抗與呋喹替尼（和黃醫(yī)藥）、侖伐替尼（衛(wèi)材）、索拉非尼（拜耳）、溶瘤病毒安科瑞（上藥天普）、西達本胺（微芯生物）等展開了聯(lián)合用藥研究。
替雷利珠單抗除了聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑等傳統(tǒng)化療藥之外，還與安羅替尼（正大天晴）、瑞戈非尼（拜耳）、西達本胺（微芯生物）、貝伐珠單抗類似藥（百奧泰）以及自家的白蛋白紫杉醇等產(chǎn)品進行聯(lián)合療法研究。特瑞普利單抗的聯(lián)合用藥策略與之類似，在此不詳述。
聯(lián)合療法，放在疾病治療角度，便是通過1+1＞2提供更優(yōu)的解決方案。如果從商業(yè)的角度看，這亦是一種合縱連橫的商業(yè)手段，為了以低成本獲得核心能力而構建的聯(lián)盟網(wǎng)絡。
有意思的是，特瑞普利單抗和信迪利單抗皆不約而同的選擇了與和黃醫(yī)藥的呋喹替尼聯(lián)合用藥；替雷利珠單抗和信迪利單抗皆選擇了與微芯生物的西達本胺聯(lián)合用。對此，也有業(yè)內(nèi)人士表示，對于被骨架產(chǎn)品PD-1看上進行聯(lián)合的產(chǎn)品，也是一種利好，利于被選中產(chǎn)品后續(xù)的放量。同時也有人笑言，對于不同PD-1結盟了同一產(chǎn)品，最后會不會出現(xiàn)鷸蚌相爭、漁人獲利的有趣場面？
四海之內(nèi)皆兄弟——多途徑開拓海外市場
退一萬步講，聯(lián)合療法做得最好，充其量依然是在國內(nèi)市場的競爭。隨著市場飽和度越來越高，患者的基本需求都可以被輕易的滿足，企業(yè)若不想在紅海市場里面血拼，就得去更廣闊的海外市場尋找機會。否則的話，給社會、給企業(yè)帶來將是不可避免的“內(nèi)卷”。
幸運的是，就在國內(nèi)PD-1產(chǎn)品暗中較量，不斷升級戰(zhàn)火的時候，一些企業(yè)也將目光瞄準到更廣闊的國際市場。2021年1月12日，百濟神州將替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權益授權諾華，首付款高達6.5億美元，總交易金額超過22億美元，不僅創(chuàng)下目前國內(nèi)單品種藥物授權交易金額最高記錄，同時也是目前首付金額最高的國內(nèi)藥物授權合作項目。
記者從百濟神州獲悉，百濟神州只是將一些發(fā)達國家或地區(qū)的權益授權給諾華，該公司下一步計劃將以某種適合的方式，進軍“一帶一路”沿線國家，服務更多欠發(fā)達地區(qū)的患者。
PD-1出海拓展國際市場也并非新鮮事，去不了遙遠的美國可以先從鄰居開始。2020年4月20日，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也宣布再次海外授權，與韓國Crystal Genomics（CG）公司達成8775萬美元的協(xié)議。CG將獲得恒瑞醫(yī)藥的PD-1抗體注射用卡瑞利珠單抗在韓國的獨家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售的權利，可進行研發(fā)和銷售卡瑞利珠單抗用于所有人類疾病。
早在2019年9月，復宏漢霖便將其在研的HLX10（重組PD-1人源化單抗）在菲律賓、印度尼西亞、馬來西亞、新加坡等10個國家及相關適應證的開發(fā)授予PT Kalbe Genexine Biologics（Kalbe Genexine）。也就是說，未來菲律賓、印度尼西亞等東南亞國家的患者也有可能用上中國產(chǎn)的PD-1。
上述企業(yè)通過尋找海外盟友來加速產(chǎn)品的國際化進程，不僅為自身產(chǎn)品的質(zhì)量做了很好的品牌背書，同時還是一種給自己做增量的健康商業(yè)模式，值得借鑒。如何將我國越來越多的PD-1出口到更多海外國家，BD顯然不是唯一的路徑。
借用百濟神州吳曉濱博士的一句話那便是，積極響應國家戰(zhàn)略，中國的PD-1不僅要讓中國患者用得起，也要讓一些鄰國尤其是一帶一路等不發(fā)達國家的更多患者也能用得起。PD-1出海，也將不僅僅是一樁樁BD交易所體現(xiàn)的數(shù)字價值，而是一種服務所有患者的天下大同情懷。
東方不亮西方亮——產(chǎn)品隨緣，投資先行
與其他幾個PD-1產(chǎn)品通過聯(lián)合療法攻占快速拿下肺癌、肝癌等大適應證或者來一筆巨額BD交易提升現(xiàn)金流，特瑞普利單抗目前僅以黑色素瘤進入市場，在審評的適應證亦是鼻咽癌和尿路上皮癌這兩種相對小眾的癌癥。
縱觀整個醫(yī)藥市場，特瑞普利單抗的開發(fā)進度是高于業(yè)內(nèi)平均水平的，只是很不幸它一出生就面臨著殘酷的競爭，后進者都是厲害的“角”。雖然特瑞普利單抗已經(jīng)在FDA拿到了快速通道和3個孤兒藥資格認證，但該產(chǎn)品在國內(nèi)適應證拓展上的相對滯后可能會讓投資者些許著急。
產(chǎn)品的競技離不開企業(yè)整體實力的支撐。從長期來看，這取決于企業(yè)能否以比對手更低的成本、更快的速度構建起核心競爭力。論銷售，雖然君實與信達和百濟一樣都聘請了具有MNC背景的商業(yè)化團隊，但顯然無法與恒瑞一萬多名醫(yī)藥代表“人海戰(zhàn)術”抗衡；論在國內(nèi)開展臨床試驗的排面和效率，更是難以在短時期內(nèi)超越對手而取勝。
好在君實生物似乎找到了一條另辟蹊徑的道路。作為業(yè)內(nèi)首家同時在港交所和科創(chuàng)板上市的創(chuàng)新藥企業(yè)，君實生物手握大筆資金。既然重金押注自身產(chǎn)品存在較大的風險，君實生物本著“千金散盡還復來”的精神，幫扶了眾多小弟。比如與擁有mRNA藥物平臺斯微生物、擁有CDK抑制劑和PI3K抑制劑的潤佳醫(yī)藥、擁有ADC的多禧生物以及與微境生物建立了合作。此外，君實生物還參與投資了上海君派英實藥業(yè)、前海君實醫(yī)院、北京天實醫(yī)藥、北京臻知醫(yī)學科技等公司。
也有人認為，君實生物的投資，或許與其企業(yè)中的投資基因有關。創(chuàng)新藥企業(yè)在涉及到產(chǎn)品管線的節(jié)奏問題時，如果資金充裕能夠，通過投資合作的方式完善自身，這亦一種策略。君實生物通過做投資，為企業(yè)的發(fā)展做增量，不失為一種差異化競爭模式。
結語
商業(yè)成功從來就不止一種范式，適合自己的才是最好的。企業(yè)的發(fā)展如同人一樣，借用那句經(jīng)典的話便是，“張華考上了北京大學；李萍進了中等技術學校；我在百貨公司當售貨員：我們都有光明的前途。”
