摘要
上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“華奧泰”）與韓國Eutilex合作開發(fā)的重組人源化IgG1型抗CD137（又名4-1BB）單克隆抗體激動(dòng)劑HOT-1030項(xiàng)目，今日在中國上海市胸科醫(yī)院完成首例患者給藥，患者情況正常. 目前合作伙伴Eutilex已拿到美國FDA批件，預(yù)計(jì)今年5月在美國啟動(dòng)臨床I期研究。華奧泰CEO朱向陽博士表示：臨床前研究表明HOT-1030在安全性和有效性上有很好的平衡，后續(xù)會(huì)進(jìn)一步探索它和不同分子的聯(lián)用機(jī)制，臨床團(tuán)隊(duì)也將繼續(xù)加速推進(jìn)，爭取早日為廣大患者帶來更多治療選擇。
關(guān)于HOT-1030 HOT-1030為靶向4-1BB的配體非阻斷型激動(dòng)性抗體，分子特點(diǎn)如下： 1）靶點(diǎn)親和力高：HOT-1030能特異性與人4-1BB結(jié)合，親和力為2.25E-10M。 2）結(jié)合表位優(yōu)：HOT-1030主要與人4-1BB胞外區(qū)的CRD1區(qū)域結(jié)合，不阻斷4-1BB與其配體4-1BBL的正常結(jié)合，與配體阻斷型抗體相比，應(yīng)具有更好的療效。 3）信號(hào)重塑與增強(qiáng)：HOT-1030與4-1BB結(jié)合后形成的共刺激信號(hào)可有效誘導(dǎo)腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）功能活性，調(diào)控腫瘤微環(huán)境從免疫抑制狀態(tài)向免疫正?；癄顟B(tài)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng) CTL的抗腫瘤活性。與國外在研同類藥物相比，HOT-1030抗腫瘤活性與之相當(dāng)或更優(yōu)。 4）肝毒風(fēng)險(xiǎn)低：HOT-1030由于其重鏈 Fc段引入突變，在消除或減弱ADCC/CDC作用的同時(shí)也減弱了與FcγRIIb的親和力，可有效降低潛在的ADCC/CDC引發(fā)的不良反應(yīng)及FcγRIIb交聯(lián)導(dǎo)致4-1BB信號(hào)過度激活所誘發(fā)的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。 HOT-1030作用機(jī)理示意圖 市場競爭情況 目前以4-1BB為靶點(diǎn)的藥物均尚未上市，研究進(jìn)度最快的是BMS的IgG4型Urelumab和Pfizer的IgG2型Utomilumab，目前均處于臨床Ⅱ期，臨床主要擬用適應(yīng)癥為實(shí)體瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等。 除了以上兩大制藥巨頭外，越來越多的國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)和公司開始布局該靶點(diǎn)，包括CD137單抗/雙抗，與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑單抗或化療的聯(lián)合治療，以及Car-T等細(xì)胞治療手段應(yīng)用，相信這個(gè)靶點(diǎn)在未來的潛力會(huì)不斷被挖掘出來。
