曾為CRO做嫁衣多年的古老行業(yè)，如今終于站上了資本的風口。
短短兩年時間不到，業(yè)內(nèi)幾家知名的模式小鼠供應商南模生物、集萃藥康、百奧賽圖紛紛走向資本市場，如果再算上早前已經(jīng)上市的、以提供實驗大動物為特色的CRO昭衍新藥，模式動物已然成為資本市場上一股不可小覷的力量，背后的高瓴創(chuàng)投、紅杉資本、鼎暉創(chuàng)投、CPE峰源、奧博資本等頭部機構精準搶占了這一波紅利。
相映成趣的是，模式動物在一級市場上同樣火爆，賽業(yè)生物、中洪博元、希諾谷等起步稍晚的模式動物企業(yè)相繼宣布數(shù)億元的大額融資，留下一眾投資人惋惜沒能及時搶到份額入局。
這背后，是已經(jīng)無法用膨脹來形容的市場需求的井噴。據(jù)一位在北京從事模式動物銷售的市場人士介紹，在新冠病毒疫苗早期研發(fā)進行得最如火如荼的那幾個月，國內(nèi)甚至找不到符合條件的現(xiàn)貨小鼠，大量研究被迫停滯，來等待小鼠繁殖。日前，單價高達近10萬卻一猴難求的研發(fā)困境，在朋友圈引發(fā)熱議。“越來越多的科研機構開始自建動物房，但是設備適配、環(huán)境調(diào)試、動物繁育都有周期，所以供不應求的市場狀況可能還要持續(xù)一段時間。”
而伴隨抗體新藥、基因與細胞治療等創(chuàng)新藥品研發(fā)被密集推向后期，從2020年以來，實驗猴、實驗犬等大型模式動物的單價更是翻了數(shù)倍。在剛剛結束的重慶智博會上，模式動物中心甚至被作為重大項目，簽約落地巴南區(qū)，模式動物行業(yè)的熱浪正一浪高過一浪。
模式動物是指經(jīng)基因工程改造、或者經(jīng)物理化學誘發(fā)、或者自發(fā)地存在某些疾病、遺傳性狀后者生物學特征，并且被用來解析疾病發(fā)病機理、發(fā)現(xiàn)潛在疾病治療靶點或者驗證新藥、新的治療方案的安全性和有效性的人工培育動物。從定義上看，技術改造和人工培育是模式動物形成的關鍵要素。除了動物自身繁育周期外，技術水平本身有限和人工培訓動物的復雜性，也是共同造成當前模式動物供不應求的原因。一方面，對動物實施技術改造是一項復雜的系統(tǒng)工程。這需要從模式動物技術的兩次迭代說起。最早采用的是轉基因技術，誕生于20世紀70年代，即利用DNA重組，對來自不同基因組的DNA進行組合或將外源DNA導入受體基因組。但轉基因技術無法不能精準控制相關插入位置和數(shù)量，于是有了10余年后興起的ES打靶技術。但ES打靶技術耗時長、效率低、成本高，它需要先篩選陽性ES細胞、注射到小鼠囊胚中，再根據(jù)毛色初步判斷嵌合情況，并和野生型小鼠交配后得到黑鼠。整個過程順利的話，需要10個月左右，如果中間任何環(huán)節(jié)結果不理想，培育周期就要延長2~3個月。此后又出現(xiàn)了鋅指蛋白核酸酶技術、轉錄激活樣因子核酸酶技術等新的基因定點編輯技術，但仍然存在操作過程繁瑣等問題，限制了其廣泛使用。2012年出現(xiàn)的CRISPR技術，算是模式動物的第三代技術，它操作簡便、成本較低、可實現(xiàn)高通量精準編輯。經(jīng)CRISPR技術進行過基因編輯的動物幾乎可以滿足各種實驗的復雜要求，以往比較復雜的方法，例如cre-loxp系統(tǒng)、Tet on/off系統(tǒng)、點突變能夠被廣泛應用，模式動物行業(yè)由此進入發(fā)展的快車道。當前，CRISPR、ES細胞打靶和顯微注射是目前最為主流的技術，近70%的模式動物由此構建，維通利華、集萃藥康、南模生物、賽業(yè)生物、百奧賽圖等國內(nèi)主流的小型模式動物供應商都主要基于這項技術來提供模式小鼠，而在模式猴的產(chǎn)量瓶頸短期難以突破的情況下，經(jīng)CRISPR技術改造的犬、豬等大型動物正不斷進入研究人員視野。另一方面，模式動物的人工培育有嚴格的質量控制標準。由于模式動物對于最終實驗結果的可靠性、重復性和均一性意義重大，一群好的模式動物必須有嚴格的先天遺傳性狀、后天繁育條件、微生物和寄生蟲攜帶狀況、營養(yǎng)需求以及環(huán)境因素等控制數(shù)據(jù)，這就涉及一系列控制和驗證措施，業(yè)內(nèi)稱為動物設施管理體系。對于大多數(shù)模式動物供應商而言，動物設施管理體系涉及硬件和軟件兩大模塊。硬件方面，從動物房選址、裝修到配置四級過濾系統(tǒng)、全新風模式、生物安全型IVC籠具，都有極高的技術門檻，通常需要至少1年時間才能配置到位；軟件方面，技術人員培訓、區(qū)域主管、設施主管和獸醫(yī)巡視體系建立，供應商審核、新進動物檢疫、繁殖群檢測等流程閉合和穩(wěn)定運行，都對模式動物供應商的綜合能力形成挑戰(zhàn)。近年來，隨著服務規(guī)模的不斷擴大，國內(nèi)模式動物企業(yè)無不在加強動物設施管理能力建設。例如，南模生物建立了設施先進的“小鼠醫(yī)院”，通過配備性能先進的血液生化檢測儀、代謝籠、小鼠活體成像、小鼠CT、流式細胞儀等儀器設備，能夠對小鼠進行血常規(guī)、血液生化指標、代謝指標、行為指標等各項檢測，便于客戶獲得實驗樣品的及時檢測和小鼠表型的及時分析。國際實驗動物評估和認可委員會對于動物設施管理還專門設置了AAALAC認證來提升規(guī)范化水平。此外，還有更重要的一點，鼎暉VGC合伙人柳丹博士告訴動脈網(wǎng)，目前市場上需求最大、短缺最明顯的是經(jīng)過復雜基因編輯和繁育的高端品系實驗鼠，如人源化小鼠、免疫缺陷小鼠、特定疾病小鼠模型（如阿爾茲海默病、非酒精性脂肪肝等），而基礎品系小鼠供應則相對充足。而高端品系小鼠從研發(fā)、培育、檢驗、交付需要更長時間。以集萃藥康開發(fā)的老年癡呆癥小鼠模型為例，由于模型驗證過程復雜，研發(fā)周期長達三年。由此可見，模式動物行業(yè)的技術和經(jīng)驗門檻并不低，所以即便在快速增長的市場需求面前，大多數(shù)模式動物企業(yè)都努力提升產(chǎn)能、用戶也在嘗試自建產(chǎn)能，模式動物的供給側建設無法一蹴而就。
換言之，那顆引爆模式動物行業(yè)需求的子彈，還會再飛一會兒。有從業(yè)者向動脈網(wǎng)估算，模式動物產(chǎn)能提升到勉強匹配市場需求的水平，至少還需要2~3年時間，在實驗室里改造哺乳動物來驗證假設這件事，人類100多年前就開始做。最早是美國哈佛大學教授在實驗室里通過近親繁育獲得的等位基因純合小鼠。上個世紀，伴隨抗生素和疫苗的發(fā)明及廣泛應用，心血管疾病和癌癥等疾病代替烈性傳染病，成為影響人類健康和死亡的主要原因，也由此成為醫(yī)學研究的重心，基因修飾模式動物便集中在這些熱點領域快速成長起來。據(jù)統(tǒng)計，目前超過一半的模式動物被應用于腫瘤免疫研究，其次是代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有一個多世紀以來，嚙齒類（如大鼠、小鼠、地鼠等）、非靈長類（如恒河猴）、犬類、兔類、斑馬魚等紛紛被用于基礎科學、臨床醫(yī)學、新藥研發(fā)的實驗中。當然，全世界把模式動物玩得最溜的，當屬靠收購農(nóng)場數(shù)千個鼠籠起家的查爾斯河實驗室。后者已經(jīng)憑借出色的藥物安全評價能力躋身世界頭部CRO之列，還曾經(jīng)動過收購藥明康德的念頭。迄今為止，查爾斯河實驗室仍是最大的模式動物供應商，控制著超過80%的全球市場。在國內(nèi)，模式動物行業(yè)從幕后到臺前走過了十分漫長的道路。發(fā)展之初，模式動物的需求主要集中在從事基礎研究的科研院所內(nèi)，由于涉及的作用機理驗證相對簡單、動物模型構建以經(jīng)過簡單改造的小鼠為主，零散、單一的需求讓行業(yè)成長緩慢。因此目前國內(nèi)體量最大的模式動物企業(yè)，有海外巨頭設在國內(nèi)的分支機構，例如查爾斯河實驗室旗下的維通利華，也有國內(nèi)高校教授下海創(chuàng)辦的初創(chuàng)企業(yè)，例如，集萃藥康由南京大學模式動物研究所高翔教授創(chuàng)辦，南模生物則由上海南方模式生物研究中心費儉教授創(chuàng)辦。直到現(xiàn)在，他們還是國內(nèi)科研實驗用基因編輯大小鼠或者細胞系的主要供應商。不過，在更多的時間里，模式動物都是CRO做大做強之后會逐漸弱化的業(yè)務?？陀^原因是，模式動物只是藥物研發(fā)中占比不大的模塊，在對動物模型要求相對簡單的年代，一些有實力的藥企自建動物房就能夠覆蓋這部分需求，對應的分工細致程度尚不足以支撐一個完整產(chǎn)業(yè)的行程。而主觀原因則是CRO需要成長，伴隨企業(yè)產(chǎn)品開發(fā)的推進和自身技術能力的積累，他們需要向下游延展去構建競爭壁壘。2015年前后，伴隨原創(chuàng)新藥、創(chuàng)新療法的興起和臨床試驗失敗率持續(xù)攀升，衍生了更復雜的動物模型需求，模式動物行業(yè)的底層邏輯開始改變。具體而言，臨床前需要使用靶點人源化或者免疫系統(tǒng)人源化小鼠來驗證，特別是近年來，在腫瘤免疫領域使用比較多的免疫檢查點人源化小鼠、自身免疫性疾病領域使用比較多的細胞因子人源化小鼠，使用量都出現(xiàn)了爆發(fā)式增長。尤其是，由于大型實驗動物日漸短缺、有價無貨，小鼠模型在藥效評價中被賦予了更多功能，對小鼠進行更復雜的基因編輯成為趨勢，形成了客單價的顯著提高，帶動了模式動物行業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈地位上了臺階。幾乎也是從2015年開始，野蠻生長的國內(nèi)模式動物行業(yè)出現(xiàn)了持續(xù)數(shù)年的同質化競爭。這場競爭的結果，把基于CRISPR技術的基因編輯模式動物定價壓縮到原來的1/3出頭，很多綜合實力較弱的公司被淘汰，留下了相對集中的市場競爭格局。（數(shù)據(jù)來源：集萃藥康招股說明書）根據(jù)2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在成品小鼠、定制小鼠、CRO服務和小鼠繁育服務等四大主要的模式動物市場中，幾家頭部企業(yè)均占據(jù)了合計超過20%的市場份額。其中，在相對較新的CRO服務市場，百奧賽圖、集萃藥康和南模生物等頭部企業(yè)的優(yōu)勢最為明顯，合計占據(jù)近8成市場。不過，模式動物作為一門毛利高達至少60%的好生意，頭部廠商之間的圈地競爭，也異常激烈。對于頭部企業(yè)而言，小鼠品系的豐富程度、小鼠質量穩(wěn)定性、產(chǎn)能擴張速度是當前建立競爭壁壘的主要工具。擴大產(chǎn)能幾乎是每家都在奮力做的事，但他們會在實力極限之下盡可能地同步發(fā)力。例如，深諳小鼠各個基因遺傳密碼的集萃藥康，通過斑點鼠計劃，將在售的小鼠品類數(shù)量一舉拉升到超過2萬，并且在交付前會對子代的基因變異進行測序，確保模型穩(wěn)定性，同時，集萃藥康快速在常州、廣州建立分公司，以擴張的產(chǎn)能承接更多市場需求。而賽業(yè)生物在業(yè)內(nèi)率先采用了相對激進的市場策略，快速占領了百奧賽圖退守的北京地區(qū)市場，并在河北固安建立動物中心。百奧賽圖則將戰(zhàn)線進一步向下游延伸，變身從事抗體新藥開發(fā)的生物科技公司，把千鼠萬抗項目做得風生水起。左手價格瘋漲、右手瘋狂圈地，模式小鼠的市場天花板卻并不高。據(jù)南模生物招股說明書，國內(nèi)模式小鼠的市場規(guī)模從2015年的10億元人民幣增長至2019年的33億 元人民幣，復合年增長率為34.7%。隨著生命科學研究和新藥開發(fā)的蓬勃發(fā)展，這種增長態(tài)勢會持續(xù)，預計到2024年，國內(nèi)模式小鼠的總市場規(guī)模預計將增長至98億元人民幣。不過，資本市場對于模式動物行業(yè)的期許遠不止于此。據(jù)各家招股說明書披露的歷史股權變動情況估算，百奧賽圖目前估值為78億元、集萃藥康80億元、南模生物則達到107億元。所以，比資本泡沫更重要的是，醫(yī)藥生態(tài)裂變和企業(yè)實力聚變之下，模式動物行業(yè)變化了的底層邏輯。對于模式動物行業(yè)而言，以模式動物的基礎方法論為底色，持續(xù)向外延展的行業(yè)邊界才是未來的機會所在。這種行業(yè)外延可以進一步分為縱向和橫向兩類。縱向延展，即傳統(tǒng)的模式動物優(yōu)勢企業(yè)拓展上下游CRO業(yè)務和新藥研發(fā)，例如藥效評價、體外體內(nèi)藥理服務等。集萃藥康在功能藥效服務模塊，已經(jīng)能夠提供包括LAG3人源化模型、PD1人源化模型、TIGIT人源化模型、GITR人源化模型等多個小鼠模型在內(nèi)的體內(nèi)藥效試驗，這部分業(yè)務產(chǎn)生的收入在總營收中占比逐年上升，從2018年的5%增長到2020年的12%，是各個業(yè)務板塊中增速最快的部分。而在IPO資金用途中，集萃藥康也明確將投資2個億建設真實世界動物模型研發(fā)及轉化平臺。無獨有偶，南模生物更為系統(tǒng)地提供表型分析，例如在禁食狀態(tài)下，檢測某基因敲除小鼠的胰島素變化情況，判斷該基因是否參與胰島素調(diào)控；藥效分析與評價，例如利用PD-1人源化小鼠進行皮下腫瘤建模，并用這些荷瘤鼠對PD-1抗體藥物進行抗腫瘤藥效評價；飼養(yǎng)服務等CRO服務。與集萃藥康類似，南模生物的CRO業(yè)務模塊也產(chǎn)生了占比逐年上漲的營收，比重從2017年的9.56%上漲至2020年上半年的17.57%。百奧賽圖則憑借模式動物在市場站穩(wěn)腳跟后，直接開始布局新藥研發(fā)。招股書顯示，百奧賽圖自主研發(fā)的兩款單抗新藥YH003和YH001已經(jīng)分別完成了II期臨床試驗和臨床前研究。
其中，YH003的II期臨床試驗的初步結果顯示出良好的安全性和療效特性，有潛力成為同類最佳的靶向CD40的人源化IgG2激動性單克隆抗體；YH001在臨床前療效學研究的表現(xiàn)，優(yōu)于對頭的伊匹單抗(Yervoy)。一位模式動物的從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，經(jīng)驗豐富、品類齊全的模式動物企業(yè)布局CRO業(yè)務具有先天的技術優(yōu)勢，在一些原創(chuàng)新藥的開發(fā)中，動物模型已經(jīng)成為是臨床前耗時最長、風險最大的研發(fā)環(huán)節(jié)，構建出色的動物模型本身很可能意味著新藥臨床前研究成功了一半?！澳Ｊ絼游锲髽I(yè)布局CRO的增量投入非常少，只需要在技術團隊中增補進結構學背景的人員即可?！边@位從業(yè)者表示。或許走出動物房，原本就是模式動物企業(yè)的宿命。橫向延展，即具有技術和資金實力的新生代企業(yè)將貓、犬、豬等更豐富的動物類型包含進藥物臨床前研究的動物模型中，這也是目前模式動物行業(yè)中投融資最密集的領域。一位投資人告訴動脈網(wǎng)，他的基金必然會布局模式動物項目，大動物模型是眼下最具增長潛力、估值也相對合理的細分領域。動脈網(wǎng)注意到，目前在藥物臨床前研究中應用較多的主要有豬、犬、貓等。其中，深耕寵物克隆多年的希諾谷生物在布局模式犬后，已經(jīng)建立了國內(nèi)首個基因編輯疾病模型犬a(chǎn)poe模型，并且應用到臨床研究中。不過，大動物模型開發(fā)的從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，相比大小鼠等小動物模型，大動物作為模式動物還有許多技術難題需要解決，例如較長的繁殖周期與確定性低的生育率、遺傳背景更加復雜、飼養(yǎng)環(huán)境迥然不同、實驗操作中配合度低等。“此外，把猴、犬、貓等動物用來做實驗，在短期內(nèi)對于人的認知也是一種挑戰(zhàn)，”另一位從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，“大多數(shù)應該很難接受在實驗中數(shù)以百計的犧牲掉這些動物，這對于行業(yè)發(fā)展而言，無疑是一種障礙?！?/span>誠然，產(chǎn)品價格翻倍、資本密集關注，讓模式動物行業(yè)有了一絲過熱的跡象。但泡沫之下，我們更應該看到的是，這個甘當綠葉的行業(yè)正在變得壯大的邏輯。
