2021年9月，醫(yī)藥魔方機會池（NextOppty）篩選了值得關注的新藥研發(fā)事件26項。除了積極和陽性的結果給業(yè)界一些研發(fā)布局方向上的提示和參考之外，也有一些陰性事件導致相關公司估值下降或創(chuàng)新藥新機會的喪失，國內企業(yè)也不妨審時度勢，重新評估和調整戰(zhàn)略決策和產(chǎn)品布局。在此，為大家做一簡單分析和回顧。
1. 口服IL-17拮抗劑
9月15日，DICE Therapeutics成功在NSDQ實現(xiàn)IPO上市，雖然走勢回落，市值也接近10億美元。從DICE網(wǎng)站披露的信息來看，核心產(chǎn)品為口服小分子IL-17拮抗劑。
IL-17于1993年首次被披露，至今已發(fā)現(xiàn)6個家族成員，分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又稱IL-25)與IL-17F。隨著研究深入，逐漸闡明IL-17在免疫應答及炎癥反應中的作用，以及在自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病等中的治療作用。
根據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)，目前有超過50個針對IL-17/IL-17R靶點的研發(fā)項目，其中5款藥物已經(jīng)獲批上市。諾華Cosentyx（司庫奇尤單抗）是首個獲批上市的IL-17單抗，銷售收入也是遙遙領先，2020年達到近40億美元。然而，IL-17/IL-17R靶標的產(chǎn)品之中，更多的仍是生物制劑，尚沒有口服給藥的IL-17/IL-17R產(chǎn)品上市。
DICE公司利用其專有的DELSCAPE 平臺發(fā)現(xiàn)和開發(fā)口服蛋白質-蛋白質相互作用 (PPI)小分子藥物，并確認與生物制劑具有相同的功效。鑒于IL-17/IL-17R生物產(chǎn)品在疾病領域的確證性證據(jù)和市場表現(xiàn)，也就不難理解具有口服給藥便利性的小分子藥物相較于皮下注射藥物的患者順應性和產(chǎn)品成本上的優(yōu)勢。即便面對可能的生物類似藥競爭，口服小分子藥物在獲得相似的臨床證據(jù)之后，仍然具備戰(zhàn)斗力。
2. Pol θ抑制劑
9月28日，Artios宣布，其DNA聚合酶theta（Polθ或POLQ）抑制劑ART4215的Ⅰ/Ⅱa期研究中開始對第一位患者給藥。Polθ抑制劑ART4215是第一個進入臨床的 Polθ聚合酶的選擇性、口服生物可利用的小分子抑制劑。
DNA聚合酶theta（Polθ或POLQ）是具有同源重組（HR，homologous recombination）缺陷的合成致死型靶點，在雙鏈斷裂(DSB)的DNA損傷應答（DDR）途徑中具有重要作用，也是近年國內外藥企都在關注的領域。8月份，醫(yī)藥魔方追蹤到ART4215首次公布臨床研究信息，便對該靶標進行詳細的研究報道。
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Polθ是Artios首席科學官Graeme Smith博士新研究成果，2021年6月在NATURE COMMUNICATIONS發(fā)表相關研究。Graeme Smith博士在腫瘤學研究方面擁有超過25年的經(jīng)驗，在DDR領域更是擁有豐富的專業(yè)知識。在加入阿斯利康之前，擔任KuDOSPharmaceuticals 的負責人和研究總監(jiān)，在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)首個進入市場的靶向 DDR 抑制劑奧拉帕利（Lynparza，olaparib）的研究中發(fā)揮了關鍵作用。
3. anti-VEGF/DLL4雙抗
9月14日，OncXerna Theraputics啟動了一項臨床Ⅲ期研究，評估VEGF/DLL4雙抗Navicixizumab +紫杉醇 vs Navicixizumab vs 紫杉醇治療鉑抵抗型卵巢癌，這也是首個VEGF/DLL4雙抗藥物的Ⅲ期研究。Navicixizumab 是一種研究性抗DLL4/VEGF 雙特異性抗體，在早期臨床試驗中已證明對Avastin（貝伐珠單抗）治療進展的患者具有抗腫瘤活性，此前II期臨床ORR為42%。
VEGF 是一種有效的血管生成誘導劑，其抗體藥物的作用機制和療效也已經(jīng)得到普遍認知。Delta-like 4 是一種在人類中由 DLL4 基因編碼的蛋白質，該基因是 Drosophila delta 基因的同源基因，delta基因家族編碼 Notch 配體，其特征在于 DSL 域、EGF 重復序列和跨膜域，Dll4-Notch信號通路也顯示在發(fā)育過程中調節(jié)血管生成。
T-Dxd（DS-8201）vsT-DM1的頭對頭研究也帶來突破性進展，降低疾病進展風險72%，降低疾病死亡風險44%。可以預見，T-Dxd有望成為Her2陽性乳腺癌的二線新治療標準。然而，對于T-Dxd不耐受、停藥患者的治療藥物仍然值得持續(xù)開發(fā)。VEGF/DLL4雙抗有望為VEGF抗性或鉑抵抗型腫瘤帶來新的治療選擇。
更多機會信息概覽，請見下文
2021-09-08，Northwestern University和Solid Biosciences在Sci Transl Med報道了anti-LTBP4抗體，它能結合LTBP4的鉸鏈區(qū)，阻止LTBP4被降解，LTBP4可以扣押TGF-β，從而減少肌肉纖維化。2021-09-09，Brigham Young University和Sumitomo Dainippon Pharma研究人員在Nat Commun上報道了抗癌新靶點TNK1，并且開發(fā)了一個小分子抑制劑TP-5801。2021-09-15，Millennium Pharmaceuticals在Sci Transl Med上報道，SUMOylation會抑制I型干擾素應答，SUMO激活酶抑制劑TAK-981能夠恢復I型干擾素信號，進而促進抗癌免疫應答。2021-09-24，Entasis Therapeutics在Nature上發(fā)表了ETX0462的臨床前數(shù)據(jù)，該藥作用于PBP且具有高活性，但是化學骨架不同于青霉類和頭孢類抗生素。2021-09-27，Delix Therapeutics完成7000萬美元的A輪融資，他們2021年在Nature上報道了一種伊博格堿類似物，解決了伊博格堿的致幻、毒性問題。伊博格堿被譽為“戒毒神藥”，對各種成癮物有效，但是存在致幻、心臟毒性等問題。
2021-09-01，Takeda更新了pevonedistat治療MDS/CMML/AML的III期PANTHER試驗結果，未達到延長PFS的主要臨床終點，因此撤除該機會。2021-09-02，Disc Medicine完成9000萬美元的B輪融資，其核心項目DISC-0974是一種anti-HJV單抗，能夠降低鐵調素的合成，治療炎癥性貧血。2021-09-09，Evommune完成8300萬美元的A輪融資，其中一個項目是針對MRGPRX2，治療慢性瘙癢。MRGPRX2是董欣中教授2015年在Nature上報道的一種堿性物質受體，介導堿性物質引起的炎癥和過敏。2021-09-09，Pegcetacoplan治療地圖樣萎縮的OAKS試驗達到主要臨床終點，DERBY試驗未達到主要臨床終點，市場分由3分降至2分，項目估值由50億美元降至25億美元。2021-09-13，AbbVie與REGENXBIO就RGX-314達成合作協(xié)議，雙方在美國平分利潤，在美國之外由AbbVie支付銷售分成，AbbVie支付首付款3.7億美元，里程金13.8億美元。2021-09-14，Vanqua Bio完成了8500萬美元的B輪融資，其核心項目是小分子GBA變構激活劑，該基因突變與戈謝病、帕金森病、路易體癡呆有關。2021-09-15，Tyra Biosciences在NASDAQ完成IPO，估值7億美元，主要研發(fā)選擇性FGFR3抑制劑，能夠克服V555耐藥突變，同時避免FGFR1相關的高磷血癥，因此調整項目估值至6億美元。2021-09-17，Amolyt Pharma完成8000萬美元的B輪融資，其核心產(chǎn)品AZP-3601是一種治療甲狀旁腺功能減退的PTH類似物。rhPTH(1-84)不能24小時持續(xù)有效控制血鈣和臨床癥狀，AZP-3601通過結合PTH受體的R0構象，持續(xù)升高血鈣。2021-09-30，Merck宣布收購Acceleron，獲得肺動脈高壓藥物sotatercept，交易額約115億美元。Sotatercept是第一個獲得突破性療法資格的肺動脈高壓藥物，能夠逆轉肺動脈壁和右室肥大。項目估值由25億美元調整至100億美元。2021-09-27，Syndax Pharmaceuticals與Incyte就anti-CSF-1R單抗axatilimab達成合作，首付款1.17億美元，里程金4.5億美元。項目估值由2億美元調整至4億美元。2021-09-01，Novartis啟動了BTK抑制劑remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的III期臨床試驗，該藥通過結合非活性BTK構象，具備前所未有的選擇性，通過快速結合、快速清除，進一步限制系統(tǒng)性暴露。2021-09-01，F(xiàn)DA批準Invega Hafyera用于預防精神分裂癥復發(fā)，這是第一個也是唯一一個每年只需注射兩次的長效精神分裂癥藥物。2021-09-05，Aerovate Therapeutics啟動了AV-101 (伊馬替尼吸入劑)治療PAH的III期臨床試驗，此前口服伊馬替尼的III期IMPRES試驗中，6MWD雖然提升了32米，但是嚴重不良反應和停藥更多。2021-09-15，Sci Transl Med論文報道了PanK變構激活劑治療丙酸血癥的原理和動物模型數(shù)據(jù)，PanK變構激活劑潛在適應癥從PKAN擴大至丙酸血癥。2021-09-17，AstraZeneca在ESMO Congress 2021上披露了ceralasertib治療ARID1A缺陷型實體瘤的初步臨床數(shù)據(jù)，10例患者有2例CR，證實了Alan Ashworth (研發(fā)PARPi的關鍵科學家)在Nat Commun上報道的ARID1A缺陷與ATR抑制劑具有合成致死效應。2021-09-18，AstraZeneca和Daiichi Sankyo在ESMO 2021 Congress上披露了T-DXd vs T-DM1二線治療HER2陽性乳腺癌的頭對頭DESTINY-Breast03試驗數(shù)據(jù)，PFS風險比達到驚人的0.284。2021-09-19，Mirati Therapeutics在ESMO 2021 Congress上披露了adagrasib治療KRAS G12C治療結直腸癌的I/II期KRYSTAL–1試驗數(shù)據(jù)，單藥的45例患者ORR為22%，聯(lián)合cetuximab的28例患者ORR為43%。2021-09-20，F(xiàn)DA基于II期innovaTV 204試驗數(shù)據(jù)批準第一個靶向tissue factor的抗體偶聯(lián)藥物tisotumab vedotin用于治療宮頸癌，風險分由4分調整至5分。
