ADC已經(jīng)迎來了一個時代。14款上市藥物和無數(shù)的研發(fā)烘托的繁華下，ADC的接下來創(chuàng)新會在哪？
此外，在被看好和火熱追捧的同時，外界也在擔心同質(zhì)化是否會讓ADC重蹈“白菜價”的覆轍，最終使創(chuàng)新無法持續(xù)。
今年舉辦的醫(yī)藥行業(yè)會議上，ADC幾乎成了一個必備的話題。如果你留意這些會議會發(fā)現(xiàn)，關(guān)于ADC的討論越發(fā)異彩紛呈，背后不僅是對觀點的碰撞，更是每一家企業(yè)對發(fā)展方向做出的不同選擇。10月召開的中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的大會上，恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山表示，隨著ADC領(lǐng)域的研發(fā)越來越多，過去復雜的技術(shù)門檻已經(jīng)被業(yè)界慢慢掌握，如今的關(guān)鍵在于能不能將創(chuàng)新更進一步，“DS8201也是在TDM-1的基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，我們的關(guān)鍵在于能不能在現(xiàn)在的基礎(chǔ)上進一步改善，能不能做得更好?！?/span>作為國內(nèi)最早一批研發(fā)ADC藥物的企業(yè)，在布局上恒瑞傾向于將ADC技術(shù)研發(fā)平臺化，“期望每一個都做到最好，但研發(fā)中很多情況我們并不知道?！?/span>專注ADC藥物研發(fā)生產(chǎn)的美雅珂生物董事長胡朝紅則表示，“大的企業(yè)或許有底氣可以全部去布局嘗試，但像我們比較小的企業(yè)而言，生存和活下去是第一步。對于合作我們的態(tài)度非常開放，我們不在乎說抗體不是自己做的。很多公司有抗體平臺可以做成ADC但缺少know-how、CMC，通過合作可以節(jié)省研發(fā)的時間?！?/span>
她認為ADC藥物仍有很長的路可以走。即便是目前臨床數(shù)據(jù)很驚艷的ADC藥物，也并非對同一個靶點的所有癌種都有效，在耐受性和安全性上也都有改良的空間。“跑在前面的藥物也可能更早的暴露出問題，后來者有做出Best-in-Class的潛力，ADC研發(fā)是站在巨人肩膀上的，后續(xù)一定是百花齊放的?！?/span>
邁威生物總裁劉大濤則表示研發(fā)ADC藥物更多是從不能成藥的靶點觸發(fā)，“我們對傳統(tǒng)靶點的態(tài)度是謹慎的、盡量避免，寧愿冒更大的風險選擇更新的賽道不擁擠的?！?/span>將抗體藥物偶聯(lián)物ADC藥物的研發(fā)歷程畫在紙上，你會發(fā)現(xiàn)它幾乎完美地契合成一條技術(shù)成熟度曲線。正如其名，作為業(yè)界公認的、用于衡量技術(shù)成熟度的標準模型，這條曲線反映出一個技術(shù)由初生到成熟每個階段的邊界和特征：有初現(xiàn)端倪時樂觀的高峰，刺破泡沫后的低谷，技術(shù)革新再現(xiàn)的光明以及漫長的爬坡…換到三維的視角里，這條曲線看起來會像一個不規(guī)律上升的螺旋，這和ADC的發(fā)展如出一轍：循規(guī)蹈矩，遵循著一項技術(shù)發(fā)展成熟的一般規(guī)律。mRNA爆炸般的戲劇性增長從未在ADC 藥物的故事里出現(xiàn)，更新再向上看才是其主調(diào)。ADC從最開始就沒有被特別眷顧。雖然“魔法子彈”一直被人們津津樂道，但這個在1913年就被提出的構(gòu)想， 整整等待了87年才真正照進現(xiàn)實。2000年 ，世界上第一款ADC藥物誕生。輝瑞的Mylotarg憑借26%的應(yīng)答率在2000年被FDA加速批準上市，用于治療首次復發(fā)、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血?。ˋML）患者。可構(gòu)想在臨床實現(xiàn)的高光時刻尚未過去，ADC技術(shù)便迎來了挫折。Mylotarg 上市后不久就因不佳的療效和安全風險而飽受詬病。在上市后進行的一系列驗證研究中，Mylotarg不僅未能表現(xiàn)出明顯的生存獲益，還發(fā)現(xiàn)了嚴重的致命性肝損傷。2010年6月輝瑞宣布將Mylotarg自主撤市。雖然首款藥物上市滿打滿算不到10年便黯然退場，但ADC仍是一直被看好的一種思路。第二款迭代藥物誕生又用去了11年的時間，2011年西雅圖基因研發(fā)的Adcetris獲批上市，靶向CD30用于治療復發(fā)性的霍杰金淋巴瘤和系統(tǒng)間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。Adcetris也是自1977年后第一個被FDA 批準治療霍杰金淋巴瘤和第一個專門適用于治療ALCL的新藥。2013年，羅氏的Kadcyla也獲得FDA批準用于治療HER2+乳腺癌。遲遲難以攻克的技術(shù)難關(guān)并沒讓ADC真正走出低谷期。之后的10年里有一半時間全球只有這兩款ADC藥物上市，且僅被當做二線用藥。市場表現(xiàn)也只能用平淡來形容，直到2019年之前ADC賽道中都沒有出現(xiàn)一款銷售額過10億美元的重磅炸彈。情況直到2017年前后才有所改觀， 隨著關(guān)鍵技術(shù)一個個被攻破，ADC藥物開始回暖。越來越多針對不同靶點、不同適應(yīng)癥的ADC出現(xiàn)，2019年到現(xiàn)在全球有9款藥物獲批上市，是ADC誕生后100年里的4倍。ADC藥物正迎來自己的時代?！蹲匀弧冯s志預測，2020年以前在全球上市的10款ADC藥物，到2026年預計將會獲得超過164億美元年銷售額。其中賣的最好的藥物將有望超過60億美元，未來可期。在這片藍海里，中國創(chuàng)新藥企業(yè)的步子邁得也不慢。2010年前后開始有國內(nèi)企業(yè)布局，到2021年國產(chǎn)第一款ADC 藥物已經(jīng)獲批上市。另據(jù)相關(guān)機構(gòu)統(tǒng)計，目前全球約有超過300個已披露立項的ADC藥物，中國占去了其中三分之一的席位。不過，在被看好和火熱追捧的同時，還有一個說法深入人心：ADC會成為下一個PD-1。其中的意味一方面自然是期待，另一方面則來自產(chǎn)業(yè)界的擔憂：同質(zhì)化擁擠會讓ADC重蹈“白菜價”的覆轍，最終使創(chuàng)新無法持續(xù)。到底是誰最先在中國著手研發(fā)ADC 藥物的，如今已經(jīng)沒人說得清楚了。藥物 研發(fā)更像是一個探索的過程，每家企業(yè)都有比披露出來更早的時間線索，或早或晚的時間節(jié)點交織在一起。有據(jù)可查的是真正記錄在案的臨床獲批時間。2015年8月，榮昌生物拿到了國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)的臨床批件，其具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥RC48成為國內(nèi)首個進入人體臨床試驗的ADC藥物。而研發(fā)時間則還要往前推，榮昌生物CEO房健民在采訪中對《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人表示，從2021年回看榮昌ADC藥物的研發(fā)“已經(jīng)超過十年時間了。”2008年，房健民與榮昌制藥共同創(chuàng)辦了榮昌生物，致力于生物創(chuàng)新藥物的研發(fā)創(chuàng)制。房健民曾在采訪中表示，他的愿望就是“要研制出中國自己的生物新藥”。ADC藥物在一開始便成了榮昌生物選擇的研發(fā)方向之一。當時已上市的ADC藥物正處在新舊交替中，2010年輝瑞主動選擇將全球第一款ADC藥物Mylotarg退市，西雅圖基因則在2011年推出第二代ADC藥物Adcetris。一進一退里，ADC被榮昌生物看做值得“探索”的領(lǐng)域。房健民認為第一代ADC藥物受制于早期技術(shù)的局限性，但存在的問題理論上完全可以通過迭代的技術(shù)改進不斷完善和優(yōu)化。彼時腫瘤免疫的研發(fā)熱潮已經(jīng)興起，榮昌生物的布局頗有幾分逆勢而為的意味，“PD-1的確很重要，但我們?nèi)詻]有放棄ADC的研發(fā)?！?/span>入局較早的還有藥明康德。有熟悉公司業(yè)務(wù)的消息人士透露，同一時期藥明康德內(nèi)部已經(jīng)提出做ADC，并啟動了一些藥物設(shè)計的項目。2000年創(chuàng)立后，藥明康德的業(yè)務(wù)逐步從單一的化學合成轉(zhuǎn)向提供全方位新藥研發(fā)服務(wù)。按客戶要求提供藥物發(fā)現(xiàn)之外，主動“為合適的企業(yè)提供合適藥物標的”也是其模式之一，仍在探索期的ADC藥物也便順理成章地納入到藥明康德布局中。藥明康德2018年遞交的招股書中與ADC有關(guān)最早的一份文件開始于2011年。早起的鳥兒有蟲吃，也要承擔找蟲的痛苦。房健民回憶剛開始時，不僅研發(fā)技術(shù)難題需要突破，國內(nèi)對ADC的關(guān)注度也不高，從原材料到政策法規(guī)“什么也沒有”。“ADC涉及小分子和大分子是一個相當龐大的系統(tǒng)工程，組合在一起還要有連貫的質(zhì)量控制。在與外部各方合作時如何溝通都沒有現(xiàn)成的標準，”這段類似開荒的時期里，無論是醫(yī)生還是監(jiān)管對ADC的態(tài)度都還在觀望，完善的評價體系更是個奢望，“只能自己慢慢摸索，用了幾年時間才搭建起成熟的外部條件?！睍r任榮昌生物臨床中心總經(jīng)理的王文祥每個月大部分時間都在外與不同的研究者、機構(gòu)、倫理、PI溝通，協(xié)調(diào)國內(nèi)幾十家研究中心的合作，“忙到恨不得將時間掰成十份用”。政策也悄然發(fā)生著變化。在房健民看來，ADC在研發(fā)上離不開新政策環(huán)境帶來的助力，“每次改革給創(chuàng)新藥項目帶來的推進都是顯著的”。2014年納入“重大新藥創(chuàng)制”重大專項“十二五” 計劃進一步加速了ADC的發(fā)展。同年8 月，榮昌生物完成了RC48臨床試驗的申請，一年后獲得臨床試驗批件?？萍疾吭u價這一成果標志著“我國ADC技術(shù)取得重大突破”。研發(fā)上市高歌猛進的另一面，不可否認的是市場對于ADC賽道“扎堆”的擔憂也一直都在。
這之后，ADC領(lǐng)域吸引著越來越多的國內(nèi)企業(yè)入局。蘇州英百瑞生物創(chuàng)始人苗振偉對當時的情形記憶猶新，“大約是12、13年前后，知道我在國外是做ADC的，越來越多的國內(nèi)企業(yè)開始找我?！泵缯駛ピ贏DC領(lǐng)域有著豐富的履歷，在美國生物科技公司Ambrx 擔任化學部資深技術(shù)總監(jiān)時，他首先提出了抗體藥物偶聯(lián)的方案推進其ADC項目，之后多次創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷也都聚焦ADC技術(shù)。2010年前后，他在美國創(chuàng)辦公司提供ADC藥物開發(fā)合作，當時涌進ADC賽道的中國內(nèi)企業(yè)多數(shù)都與他有過或多或少的交集，據(jù)他的觀察“那段時間ADC 非常熱，好像大家都想進來，對ADC的理解也各不相同?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;"/>或許正是因為理解上的“不同”，國內(nèi)ADC企業(yè)選擇的策略也多樣起來。2014年左右，正在轉(zhuǎn)型研發(fā)創(chuàng)新的科倫藥業(yè)拿到了第一個ADC項目。2010 年成功上市后，以大輸液和抗生素等業(yè)務(wù)起家的科倫對研發(fā)創(chuàng)新尤為重視，將其作為“三發(fā)驅(qū)動”發(fā)展戰(zhàn)略的“第三發(fā)”。在外界“起步晚、底子薄”的質(zhì)疑聲中，2012年底科倫聘請“藥研一哥” 王晶翼領(lǐng)銜研發(fā)，“布局代表未來發(fā)展趨勢的顛覆性、突破性靶點的創(chuàng)新藥物”，ADC藥物是其在生物藥上的“前瞻性”布局之一。合作成了實現(xiàn)彎道超車的推手，2018年科倫藥業(yè)的A166分別在中國和美國獲批臨床，成為國內(nèi)首個中美雙報的ADC藥物。東曜藥業(yè)的TAA013是目前國內(nèi)為數(shù)不多已經(jīng)進入Ⅲ期臨床的ADC藥物， 東曜選擇的是一種更“穩(wěn)”的策略。“我們很早就意識到ADC的技術(shù)門檻和前景，現(xiàn)在臨床Ⅲ期的ADC項目早在2013年就立項了。不僅僅是項目早而且是整個ADC平臺的建設(shè)都是同步跟進的。”東曜藥業(yè)CEO劉軍這樣解釋自身優(yōu)勢。東曜藥業(yè)“獨攬”了一款ADC產(chǎn)品所有環(huán)節(jié)，從最初的藥物分析、工藝開發(fā)放大、臨床試驗注冊報批到商業(yè)化生產(chǎn)全部自己一手搭建。東曜還建設(shè)了集ADC原液、制劑和單抗于一體的GMP 標準生產(chǎn)車間?！拔覀兊牟呗允欠€(wěn)扎穩(wěn)打，依照自己的能力逐步提升，堅持自己在新藥開發(fā)上的發(fā)展和步伐?！?/span>有人求穩(wěn)，有人則選擇更加“激進”。2018年2月，百奧泰宣布其HER2 ADC產(chǎn)品BAT8001將開展Ⅲ期臨床研究。BAT8001在2015年申報IND，2016年10月獲批，2017年3月才剛剛在國內(nèi)開展Ⅰ期臨床，百奧泰選擇直接跳過Ⅱ期臨床。此舉也讓BAT8001的開發(fā)進度反超了獲批臨床早一整年的榮昌生物，贏下國內(nèi)首個進入Ⅲ期臨床ADC 藥物的名號。百奧泰成立于2003年，由海歸博士李勝峰創(chuàng)立，2011年后七喜集團的易賢忠家族不斷加碼投資，逐漸成為公司的實際控制人。資本加持下，百奧泰的發(fā)展并入快車道，頂著“國內(nèi)研發(fā)進展最快ADC公司”的光環(huán)，百奧泰于2020年2 月成功登陸A股，同年8月又向港交所遞交招股書，“A+H”似乎觸手可及。結(jié)果等來的卻是失敗。2021年2月，百奧泰公告終止BAT8001的臨床三期試驗，一個月后又宣布放棄另一款靶向Trop2的ADC藥物BAT8003。失敗讓3億多元的投入付諸東流，也幾乎斷送了百奧泰在ADC領(lǐng)域的優(yōu)勢。在此后更新的港股招股書中，百奧泰還將ADC從原本的五大核心技術(shù)中剔除了。3個月后，榮昌生物的ADC維迪西妥單抗（RC48）成功獲批，成為首個獲批上市的國產(chǎn)ADC藥物。2021年里的一場失敗和一個成功像是為國產(chǎn)ADC十多年的研發(fā)之路添加了注解。“我們會聚焦在之前世界上還沒有公布臨床數(shù)據(jù)的新靶點，另外即便是已經(jīng)公布的靶點我們也希望找出并解決之前沒能解決的問題?！币寺?lián)生物CSO 蔡家強這樣對《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人描述公司在ADC上的布局戰(zhàn)略。宜聯(lián)生物是ADC賽道的后來者。公司2020年底才注冊成立，致力于新一代抗ADC產(chǎn)品管線和研發(fā)平臺的開發(fā)， 2021年3月便獲得了3.5億元的A輪融資。作為一家嶄新的公司，宜聯(lián)生物備受青睞的原因之一是其在ADC領(lǐng)域極具經(jīng)驗的專家型高管團隊。“從大分子、小分子、偶聯(lián)技術(shù)到CMC，研發(fā)ADC 所需要的核心能力我們都能靠自己的團隊解決?！币寺?lián)生物CEO薛彤彤曾任科倫博泰的總經(jīng)理，負責生物藥和小分子產(chǎn)品的研發(fā)、商業(yè)化、以及國內(nèi)外商務(wù)合作；COO肖亮曾任倫博泰生物藥物研發(fā)副總裁，負責大分子及抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)和工藝開發(fā)；蔡家強自己則曾任科倫藥物研究院副院長，還在默沙東英國研發(fā)中心工作了14年，在小分子和偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)方面有近30年的經(jīng)驗。“更重要的是，我們對于ADC藥物有自己的想法，理解現(xiàn)在是什么樣子，知道我們想做成什么樣子?！?/span>蔡家強看到的是ADC藥物的可能性。2017年CSCO學術(shù)年會上，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的教授王佳玉曾做過一場關(guān)于ADC藥物的報告，副標題叫做“Old Target，New Therapy”，這個題目正表現(xiàn)出所謂的可能性。“小分子的研發(fā)已經(jīng)有上百年的歷史，在很多的疾病上雖然從分子水平、細胞水平、從致病機理上可行，但由于藥代動力學、頻率分布等種種原因，成藥性一直存在問題。從某種意義上來說ADC藥物一定程度解決了這些問題， ADC就像一個有靶向性的前藥，極大的拓展了不能成藥小分子的可能性。這兩年ADC藥物的發(fā)展則帶來了更多新的啟發(fā)，比如發(fā)現(xiàn)不僅僅高活性的毒素，一些低活性的也可以產(chǎn)生作用。這些發(fā)現(xiàn)進一步拓寬了ADC的可能性。目前的ADC正處在一個十字路口，未來可選的方向和可做的事情太多了?！?/span>在蔡家強看來，ADC藥物“巨大” 的可能性給宜聯(lián)生物這樣的后來者以入局追趕的信心。不僅是追趕者，國內(nèi)ADC領(lǐng)頭羊榮昌生物也看到了ADC身上更多的“可能”，并嘗試將其實現(xiàn)。最初立項時榮昌生物對過往的ADC 藥物進行了大量的分析和研究，探索早期技術(shù)的局限和可以改善的地方，房健民把目光定在抗體上。榮昌生物開始一系列藥物篩選，“把當時能找到的幾乎所有的抗體與連接子和小分子進行組合，選擇所有模型中最好的”，最終維迪西妥單抗的mAb采用了全新的人源化抗體Disitamab，EC50值為6.4pM，親和力更強，臨床達標劑量也更低。房健民強調(diào)整個過程中并非“簡單地拍拍腦袋”，而是在大量臨床試驗的積累下完成的，“實際上最開始我們的理解也不充分，是在做試驗的過程中逐漸清晰的。到目前為止我們已經(jīng)完成和正在做的臨床試驗數(shù)量將近有20個。如果缺少這些臨床試驗的積累，對ADC的理解就還是片面的?！?/span>一場場試驗為榮昌生物提供數(shù)據(jù)支持的同時，也驗證了更多可能。在“payload和抗體上都做出了很大的改進”維迪西妥單抗ADC在尿路上皮癌的優(yōu)勢漸漸顯露。在最新公布的臨床中，針對HER2 陽性晚期尿路上皮癌取得了40%~50% 的客觀有效率（ORR）。該適應(yīng)癥先后獲得美國FDA和國家藥監(jiān)局授予的突破性療法認定，上市申請也獲CDE受理， 有望成為首個靶向HER2治療尿路上皮癌的ADC藥物。今年8月，榮昌生物與西雅圖基因達成開發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗的全球獨家許可協(xié)議，從西雅圖基因獲得的收入總額高達26億美元，刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀錄。研發(fā)上市高歌猛進的另一面，不可否認的是市場對于ADC賽道“扎堆”的擔憂也一直都在。“ADC會不會成為重蹈PD-1同質(zhì)化的覆轍？”他認為很多藥物的結(jié)構(gòu)和作用機制決定了不同產(chǎn)品做出差異性的難度很高，例如PD-1，但ADC產(chǎn)品中不一樣的抗體、連接方式、小分子甚至不一樣的組合方式都可能產(chǎn)生差異化的臨床表現(xiàn)。
“ADC在一個分子選擇上的不同都可能帶來不一樣變化，就以HER2靶點來說有的產(chǎn)品對乳腺癌效果好，有的則在胃癌上，或者像我們在尿路上皮癌上優(yōu)勢明顯，不同產(chǎn)品間很容易做出差異化，很難在市場上找到完全同質(zhì)的競爭?！?/span>蔡家強也持相同的觀點。他以第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201為例， 拓撲異構(gòu)酶抑制劑的選擇讓其兼顧安全性和療效，獲得了乳腺癌適應(yīng)癥上獲得了極其亮眼的數(shù)據(jù)。根據(jù)今年9 月歐洲臨床腫瘤內(nèi)科學會E S M O上公布的最新數(shù)據(jù)， DS8201在頭對頭Ⅲ期臨床中擊敗了“前輩”Kadcyla，延長了3倍的中位無進展生存期（PFS），并將疾病進展或死亡風險顯著降低72%，疾病控制率更是達到96.6%，幾乎所有患者在一年后均存活（12-month OS=94.1%）。“通過在payload和抗體上，連接方式上做出改進，即便是相同靶點ADC可以改進空間也很大?！逼髽I(yè)完全有可能找到有自己特色的的發(fā)展方向和相應(yīng)的空間。“沒有藥物能夠滿足所有的醫(yī)療需求，也不應(yīng)該要求某一個藥物去實現(xiàn)所有的需要。而ADC給過去不能成藥或是成藥效果不佳的靶點提供了一個全新機會。”房健民表示，隨著研發(fā)繼續(xù)， 未來或許將會形成ADC藥物的生態(tài)。“這意味著ADC還有更長的路要走， 需更大的范圍去探索，其中少不了會遇到很多失敗，但是最終一定會有一部分脫穎而出?！?/span>
