鄭潔丨撰文
又一丨編輯
CAR-T細胞免疫療法，被認為是迄今為止癌癥治療領域最先進的療法，被譽為無藥可治的癌癥病人“最后的希望”，它問世以來，一直廣受關注。
在2021年9月份的中國，這種關注達到頂峰——其中一款在6月份已獲批的復星凱特引進的CAR-T，治療了一名久治不愈的淋巴瘤患者：在6月底單采細胞、8月底回輸制備好CAR-T細胞后，8月底經檢查，患者體內癌細胞消失。
不過，這次成為爭議焦點的，仍是CAR-T在中國高達120萬的治療價格。
“百萬級的藥，在中國，沒什么社會價值！”一位有豐富經驗的血液科醫(yī)生表示，他的經驗里，白血病患者多由惡劣環(huán)境致病，多數家境不富裕。
對于大多數中國淋巴瘤患者來說，120萬的定價（自付）顯然可望不可及，而對于企業(yè)來說，研發(fā)一款賣不出去的藥，肯定不是最終目的。
在提高CAR-T的可及性方面，患者和藥企目標一致，但120萬的高價，成為藥企們和患者們都需要翻越的大山——國家醫(yī)保為120萬藥品買單的可能性并不大，商保也興趣有限，支付方可能只有患者。
在今天，在復星系和藥明系這兩家國內頂尖藥企引進的CAR-T已應用臨床的時候， CAR-T一度被認為會是少數人的神藥。但一款藥只有被大多數患者都用上，它的終極使命才得以完成，因此，想方設法降低成本、降低售價，將成為后上市的藥品——其中大多是國產CAR-T唯一可能的競爭力。
2021年9月18日，在中國藥學會的年會上，國家藥監(jiān)局副局長陳時飛表示“目前CAR-T費用太貴，患者用不起，藥品改革還要進一步深化?！?/span> 國產CAR-T企業(yè)備受鼓舞，這被解讀為官方的態(tài)度。
不過，最近業(yè)內流傳著一個說法，未來國產CAR-T上市后價格可能“腰斬”，甚至有降到20萬的可能。
事實果真如此嗎？
-01-
起底CAR-T成本：究竟貴在哪里？
對于CAR-T定價高昂的原因，目前業(yè)內普遍的解釋是由于CAR-T本身的特殊性：它既是種藥物，也是種療法，與目前市面上所有藥物規(guī)?；⑴炕?、標準化生產的邏輯背道而馳，它有極強的特異性，私人訂制，千人千藥，按批次檢查，高昂的成本來自于其誕生的每一個環(huán)節(jié)。
因此，海外上市的CAR-T，價格均高于200萬人民幣，比目前國內上市的CAR-T高了一半不止。
目前國內上市的兩款CAR-T一款屬于復星凱特，另一款屬于藥明巨諾，這兩家公司都是合資公司，通過國外企業(yè)技術轉移、原輔料進口，快速經過審批，因此業(yè)內也稱其為“進口CAR-T”，與之相對的概念是國產CAR-T，國產“CAR-T”指的是中資公司、從研發(fā)到生產都自己摸索。
不管是 “進口CAR-T”還是國產CAR-T都要經過和化藥非常不一樣的制備程序。
僅從制備來說，CAR-T制備流程非常復雜，從在醫(yī)院單采到最后的回輸，包括每個批次的生產，從原輔料到終產品，總共需要600多個步驟，光是質檢程序要經歷100余道。
而在這些制備環(huán)節(jié)中，目前和未來一段時間，CAR-T所有關鍵原材料和輔料都由國外進口，即使國產CAR-T也是如此。
業(yè)內有一種觀點是，在目前研發(fā)制備環(huán)節(jié)中，目前和未來一段時間，CAR-T所有關鍵原材料和輔料都由國外進口，即使國產CAR-T也是如此。
也有另一種觀點認為，其實這是因為國內有很多企業(yè)的產品完全可以滿足CAR-T的生產需求，但大家為了便于通過CDE，加快藥品的審批，都會用國外已經在使用的制劑，而不愿意去做國產制劑相關的認證工作。
CAR-T制備包括生產和質檢兩部分，質檢通過后才能放行在生產制備全流程中，70%-80%左右都要靠進口。“細胞制備系統、生產過程當中所有添加的培養(yǎng)基，還有最后的凍存液，甚至細胞袋這些瓶瓶罐罐，基本都要靠進口?！耙晃粐aCAR-T研發(fā)企業(yè)的管理人員證實了這一點。以（細胞凍存袋）為例，CAR-T產品不能放在普通的塑料袋里，要在零下（-196 ℃）的液氮環(huán)境里保證不凍破、不凍裂。
一個常識是，在中國，凡是進口的產品都不太可能便宜?！肮馐切⌒∫慌_單采機（血細胞分離機）就要200萬甚至上千萬?！币晃弧斑M口CAR-T”企業(yè)人士透露。
“（CAR-T）貴，還是產業(yè)技術的原因”，華道生物的董事長余學軍表示，目前業(yè)內細胞制備多用GE和美天尼的系統，“差不多都是在300萬左右，”而一套設備細胞培養(yǎng)周期在10~14天，“就意味著這一套設備300萬的一套設備，一個月只能為兩個患者做?！?/span>
-02-
如果全部“國產化”，成本如何？
“國產和進口CAR-T在制備成本方面處在同一起跑線上，既然都需要進口，這一塊的成本都差不多。”一位資深從業(yè)人士宋振遠（化名）認為，將國產CAR-T和進口CAR-T放一起，進口CAR-T貴在“專利費”、CMO費用以及病毒原料檢測費用。
而這三部分成本，將成為短期內國產CAR-T可以突圍的缺口，這不是一個小缺口，按宋振遠給出的數字，去除“進口CAR-T”所要支付的技術轉移分紅、國外CMO以及病毒原料檢測費用，國產CAR-T的成本可以降到30萬以內。
這個數字還能降低，華道生物的董事長余學軍認為，僅從生產成本的角度，未來CAR-T的生產成本可以做到10萬量級以內，目前純進口的CAR-T生產成本在30萬元以上。
這里的關鍵在于細胞制備產業(yè)技術自主知識產權化，“我們有自己的生產設備，全自動全封閉的細胞生產設備、一次性耗材、關鍵試劑以及個性化冷鏈設備是我們自己研發(fā)的，我們從2015年就開始研發(fā)了?！?/span>
宋振遠所在的企業(yè)沒有進行全產業(yè)鏈國產替代，但在一些步驟上，也有國產化替代的嘗試 “在每一個輔料上，我們都會去做5-10種的國產化的對比研究，”宋振遠表示，目前國產CAR-T企業(yè)已經在探索輔料國產替代對比研究。
相比之下，進口CAR-T的企業(yè)受技術轉移條款限制，這方面的探索可能會來得晚一點。
不過，進口CAR-T也有成本比國產CAR-T低的地方，就在臨床試驗上。由于是技術轉移，復星凱特只需要做24個病例的橋接試驗即可，如果重頭做，臨床上一個病例的花費在百萬級別。
而國產CAR-T企業(yè)就需要一期二期試驗挨個做，“相當于人家進口的技術以及知道這是鹽了，國產必須從頭做起，驗證是鹽是糖?！彼握襁h說。
-03-
病毒載體和工藝，CAR-T國產化的攔路虎
無論國產企業(yè)們能將成本控制到多低，最重要的還是先成功獲批上市。獲批上市之于控制成本的關系，就好像無數個0和最前面的那個1的關系——如果不能通過CDE和中檢院的監(jiān)管大關，所有控制成本的手段都毫無意義。
按照前復星凱特CEO王立群的講述，其他技術的國產替代還好，如果不是為了上市趕進度，用國產的制備體系也能慢慢做出來。但針對病毒載體系統和工藝這一塊，國產CAR-T要跨過去還很難，宋振遠也認同這一點。
自體CAR-T的生產工藝沒有標準流程，不過，按照細胞治療CDMO和元生物的招股書，以病毒載體為遺傳物質遞送系統的CAR-T生產應當具有三個部分，質粒工藝流程、病毒工藝流程、細胞治療工藝流程。
通俗來說，CAR-T技術就是利用白細胞分離術收集患者的T細胞，然后在體外進行T細胞活化；當發(fā)現T細胞攻擊惡性腫瘤細胞目標還不夠明確時，又加上了特定導航儀定向殺傷，像巡航導彈，給T 細胞裝上可識別癌細胞的眼睛，將CAR基因轉入T細胞從而產生CAR-T細胞，CAR-T細胞經擴增純化然后回輸患者體內進行治療。
病毒載體是CAR-T誕生的關鍵環(huán)節(jié)，因此不管是進口CAR-T企業(yè)人員還是國產CAR-T企業(yè)人員，都認為病毒載體是其中最重要的部分，也是國產和進口CAR-T技術差距最大的部分，“如果病毒稍微差一點，臨床的效果可能就跟國外的可能還是有點差距?！?/span>一位進口CAR-T企業(yè)的工作人員表示。
壁壘在于國內企業(yè)之前都沒做過病毒，工藝不成熟。
病毒載體制造過程繁瑣復雜、成本高昂，建一條生產線需要上億投資，多數初創(chuàng)企業(yè)在臨床試驗的早期難以滿足GMP的所有要求，在產品分析上，也缺乏評估載體效力和安全性的標準化分析方法，病毒載體需要冷鏈物流，也增加了研發(fā)難度。
國外可以借鑒的方式是，初創(chuàng)企業(yè)把精力集中于科研，將病毒載體的生產交由CMO解決，復星凱特和藥明巨諾的病毒載體均為進口CMO生產。
“美國的產業(yè)鏈非常成熟，需要病毒生產CMO能快速找到，而國內都還在研究中”，宋振遠道，國內的病毒產業(yè)化任重而道遠，如果哪家CDMO公司能生產藥品級病毒載體并獲得國家藥監(jiān)局批準，它就能占領行業(yè)高地。
作為上市產品，復星凱特和藥明巨諾的的病毒載體自然已經通過國家藥監(jiān)局和中檢院的監(jiān)管關卡，復星凱特使用的是逆轉錄病毒，藥明巨諾則使用慢病毒，根據東吳證券研報，除了恒潤達生外，國內CAR-T企業(yè)多使用慢病毒。
“慢病毒工藝其實容易掌握，”宋振遠表示，慢病毒是可標準化生產的產品，生產工藝復雜且技術要求高，未來可批量化生產，生產成本更可控。
此外，工藝的差距也會使得CAR-T的療效產生區(qū)別。
王立群向深藍觀解釋，如果沒有嚴謹或者穩(wěn)定的工藝，可能會導致產品失敗率高，或者產品的臨床數據無法真實反映產品在受試人群中的真正水平。
CAR-T產品是“活的藥品”，起始原料差異性大，生產工藝要有能力控制、縮小由起始原料變異性帶來的批間差異，用成熟的工藝生產出高合格率的CAR-T產品。這是是工藝成熟度的一個重要指標，個體化的細胞治療在制藥工業(yè)中的規(guī)模生產過程，如果達不到這個規(guī)模生產的GMP標準，藥企NDA，就無法通過。
業(yè)內人士此前表示，復星凱特獲批速度快，是因為“工藝”走在了前面，吉利德凱特在2012年從美國國家癌癥研究所拿到CAR-T技術后，又花了兩年時間完善了Yescarta的制備工藝，反之國內很多企業(yè)卡在臨床試驗和上市批件上，是因為工藝管控無法過CDE的關。
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有限的患者：企業(yè)商業(yè)化難題和支付困境
CAR-T企業(yè)的研發(fā)現在進入了白熱化競爭階段。
目前處于臨床環(huán)節(jié)的國內CAR-T藥企有科技生物、南京傳奇、馴鹿醫(yī)療、合源生物等30多家，基本集中于CD19和BCMA相關藥物的研發(fā)，且大部分藥物的臨床試驗還處于初步階段，I期、I/II期的藥物占絕大多數。
多位入局者，卻面臨著一個現在看來很難做大的市場。
“定價是大問題，CAR-T的市場很難做大?！彼握襁h表示，從目前已經驗證的靶點來看，CAR-T的適應癥集中在白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤3個病種，“一共只有一年110億的市場，如果真的要做到500多億，就得擴展到一線二線治療?！?/span>
這種尷尬從CAR-T在海外市場的銷售額可見一斑。
Kymriah和Yescarta 2020年的年銷售額差別不大均在4-5億美元左右，Kymriah的增速比Yescarta更快，Yescarta銷售額過5億之后的放量速度明顯降低，2020年四季度同比增長僅5%，2021年一季度同比增長14%，Kymriah增速比Yescarta快，但銷售額過5億之后是否依然維持50%以上的增速還有待時間驗證。
東吳證券最后總結，可能是價格的因素限制了這兩款產品的放量——在全球最發(fā)達的國家美國尚且如此，更不用說在對CAR-T價格更為敏感的中國。
CAR-T企業(yè)對此心知肚明，他們也在尋求解決方案。
自CAR-T產品獲批上市以來，復星凱特積極推進和納入商保和城市定制險，2021年7月31日，國家醫(yī)保局官網發(fā)布的《2021年國家醫(yī)保藥品目錄調整通過初步形式審查的申報藥品名單》中，有271個藥品通過初審，其中阿基侖賽注射液赫然在列，假如初審通過，則 CAR-T療法即可進入2021年醫(yī)保談判的后續(xù)環(huán)節(jié)，未來不排除通過醫(yī)保談判實現降價。
但在另一位業(yè)內人士劉輝（化名）看來，這些都不能解決CAR-T可及性問題。
“短期內不會考慮進醫(yī)保，商保、惠民保和創(chuàng)新支付這些大家都在弄，但說白了都只是一種銷售策略，“劉輝表示，藥企出錢做的這些嘗試是過渡期的模式，是中間階段的探索，”它其實不能解決你的支付能力，也許可及性能做高一點，為的是擴大市場的規(guī)模，但不長久?！?/span>
王立群和劉輝不約而同地認為，藥企所做的這些嘗試不如直接在藥價上打折，直接讓利給患者，“總好過讓中間環(huán)節(jié)拿走了利潤，藥企和患者最后兩頭不占便宜?！皠⑤x說。
目前上市的兩款CAR-T企業(yè)復星凱特和藥明巨諾，均已經建立了商業(yè)化團隊。王立群曾主張不建立銷售團隊，靠療效打動醫(yī)生，這個設想最終并未實現。目前復星凱特和藥明巨諾同樣都建立了上百人了銷售團隊。
而在準入上面，從目前藥企積極對接三甲醫(yī)院來看，醫(yī)院和醫(yī)生的影響權重依然很高。
復星凱特對外宣布，目前正挑選全國各省市的三甲醫(yī)院參與到CAR-T的治療名單中，目前已布點了50家醫(yī)院，到今年底計劃擴大至70家。
“但其實最重要的不是布局多少家醫(yī)院，而是找到最有影響力的醫(yī)院和醫(yī)生，”宋振遠說，CAR-T沒有進醫(yī)保，最初主要的銷路還是靠醫(yī)生推薦，進口CAR-T最先上市贏得了時間紅利，但到了后期，CAR-T比的就是療效和價格。
對此，劉輝所見略同：“進口CAR-T的窗口期在1年半到兩年左右，國產CAR-T一上市，格局就會大大改變?！?/span>
國內企業(yè)，面對不大的、自己已喪失先機的市場，唯有在適應癥差異化上爭奪患者。
從布局適應癥來看，國內研發(fā)看重血液瘤和實體瘤的研究，但出于國外藥物的借鑒以及新靶點諸如CLDN18.2，CLL1的研究待探索，“國內的企業(yè)都有自己的打法，像恒潤達生想做血液病all in，科濟生物在攻克實體瘤”，宋振遠表示，國內在實體瘤領域布局速度相對較慢，加快實體瘤的布局也是各大藥企在未來一段時間的重要策略。
而有冒險精神的企業(yè)，開始在適應癥上開始做文章。
一位產品還未獲批的CAR-T生產企業(yè)，卻已經在陜西、重慶、長春、鄭州、廣州、上海建設了6個產業(yè)基地。這意味著一旦獲批，企業(yè)馬上就可以實現放量。
這位企業(yè)給出了另一種觀點：“白血病是小病種，一年沒多少病人，對我們來說，20萬的定價，可治療的一年的病人就10萬個患者，也就是200億的市場一年。”
他的著眼點并不只在血液病，他的規(guī)劃里，CAR-T主要用來解決癌癥患者術后問題，控制癌細胞轉移和復發(fā)，“細胞藥物能控制實體腫瘤術后的轉移和復發(fā)，這是7000萬人的一個市場?！彼Ｍ磥鞢AR-T能因為適應癥人群擴大，進入醫(yī)保體系。
雖然目前生產、制備、質檢上的一些技術，還仰仗于國外，但是好的一點是，現在很多資金都砸進CAR-T這個領域，如果這款療法在資本的泡沫下把病毒載體和工藝問題解決了，也在其他適應癥上打開了缺口，那么整個賽道（短期）也會迎來一個市場天花板的打開。或許那個時候，我們就真的可以見到20萬一次甚至價格更低的CAR-T療法。
