43歲的京東副總裁蔡磊抗擊漸凍癥的故事日前引熱議，據(jù)錢江晚報報道，2019年初，京東集團副總裁蔡磊發(fā)現(xiàn)自己左臂持續(xù)不明原因肉跳，時間長達幾個月之久，經(jīng)過大半年輾轉(zhuǎn)了幾家大醫(yī)院之后，最終確診為漸凍癥。
蔡磊，這位43歲的企業(yè)高管在確診漸凍癥后改變了自己的人生走向：研制ALS新藥。除了目前建立的全球民間體量最大的單體數(shù)據(jù)庫，他還建立了一個規(guī)模數(shù)億元的基金，攜手推動六七條藥物管線的研發(fā)，建立起一個規(guī)模頗大的動物實驗基地。對于他而言，這既是自救，也是救人。
走進漸凍癥
“漸凍癥就像一支點燃的蠟燭:它會融化你的神經(jīng)，讓你的身體變成一堆蠟。你站不住。你坐不直。到最后，如果你還活著，你的靈魂，完全清醒，被囚禁在一個軟殼里。就像科幻電影里的情節(jié)一樣，這個人凍結(jié)在自己的身體里。”這是美國作家米奇·阿爾博姆(Mitch Albom)對布蘭迪斯大學社會學教授莫里·施瓦茨(Morrie Schwartz)說的一段鼓舞人心的話，莫里·施瓦茨被診斷出患有肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)并死于這種疾病。在他的回憶錄中，感人地講述了莫里與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)斗爭的故事。
漸凍癥也叫肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是運動神經(jīng)元的漸進性死亡，并在數(shù)年內(nèi)致死性癱瘓。1941年著名棒球傳奇人物盧·格里克（ Lou Gehrig）死于ALS，讓這種疾病在美國家喻戶曉。而著名物理學家霍金曾在21歲患上這個疾病，全身癱瘓，不能言語，手部只有三根手指可以活動，最終于2018年3月14日去世。
ALS的描述最早可以追溯到1824年的查爾斯·貝爾，而ALS癥狀和病理生理學之間的聯(lián)系是由Jean - Martin Charcot在1869年首次提到的。從那時起，在遺傳性ALS(稱為家族性ALS)中發(fā)現(xiàn)了幾個致病基因約占總患病人數(shù)的10%，剩下的90%的病例具有隨機性。
ALS可導致球部、四肢、軀干、胸部、腹部肌肉逐漸無力并萎縮，從而影響運動、交流、吞咽和呼吸功能，最終致死。家族性患者平均發(fā)病年齡為58～63歲；其余90％的散發(fā)性患者，平均發(fā)病年齡為43～52歲。
迄今為止，ALS的發(fā)病機制尚不清楚，可能是興奮性氨基酸毒性、氧化應激損傷、線粒體異常、基因突變、蛋白質(zhì)失穩(wěn)和神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等。
人們也做了很多努力來尋找一種治療策略，但都沒有成功。此前有研究稱環(huán)境因素、頭部創(chuàng)傷、足球運動員具有比較高的患病風險，但都無法證實，迄今為止，唯一確定的漸凍癥危險因素是年齡較大、男性和有漸凍癥家族史。
FDA獲批的兩款藥物均只能延緩ALS進程
利魯唑于1995年獲得食品和藥物管理局(FDA)的批準，是第一個用于治療ALS的藥物，在1998年，EI Escorial標準被制定為臨床研究中ALS患者的分類標準，隨后，1999年，修訂后的ALS功能評定量表(AFRS‐R)被公布，并成為開展ALS臨床試驗的金標準。幾十年后，三菱田部制藥開發(fā)的另一種名為依達拉奉(edaravone)的藥物獲在2017年5月5日獲得FDA批準上市，它被證明在早期疾病階段可有效阻止ALS進展。筆者簡單介紹一下這兩種藥物。
利魯唑：這是一種谷氨酸抑制劑，它通過抑制相關(guān)通路達到降低神經(jīng)元興奮作用。利魯唑作為臨床治療ALS最主要的藥物是通過兩個隨機對照試驗確定的——
第一個試驗是1994年隨機選取155例來自法國和比利時的ALS患者，通過利魯唑治療或者安慰劑治療，隨訪14個月后發(fā)現(xiàn)利魯唑治療患者生存時間延長接近3個月。
第二個試驗隨機選取來自北美和歐洲的959例ALS患者，每組分別接受不同劑量的利魯唑或安慰劑治療，試驗結(jié)果顯示接受利魯唑治療的患者生存率明顯提高，同時發(fā)現(xiàn)100 mg為最佳劑量，可有效延緩早期癥狀的發(fā)生，但是對ALS晚期并沒有顯著效果。但是Fang對959例ALS患者的試驗數(shù)據(jù)分析顯示，利魯唑以劑量依賴性的方式延長了ALS最后階段(第4階段)的生存期，沒有明顯延長2期或3期生存期，且無法確定第1階段是否有影響。
依達拉奉：依達拉奉(edaravone)是一種過氧化氫和過氧化亞硝酸鹽的自由基清除劑。最早在日本用于急性中風治療，于2015年獲得治療ALS許可，2017獲批上市。
這項批準是基于一項Ⅱ期開放標簽臨床試驗和兩項Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗。在2011年至2014年篩選了137例患者進行臨床試驗，最終驗證了依達拉奉的安全性及對于ALs Ⅲ期的有效性。研究者考慮氧化應激反應可能是依達拉奉發(fā)揮作用的機制，因此不一定適用于所有ALS患者。在此之前依達拉奉的效果驗證都處于動物模型實驗。Ito等給SODl小鼠腹腔注射依達拉奉后有效延緩神經(jīng)元退行性改變。同時在wobbler小鼠和轉(zhuǎn)基因大鼠中都得到了證明。
圖1 利魯唑和依達拉奉對比
(圖1中，兩種藥物的價格是進醫(yī)保前的定價，目前利魯唑進了門診特殊病種待遇，利達拉奉右莰醇進了國談。利魯唑一盒28粒，每天一粒，進口利魯唑3550一盒，門特報銷2000-4000；利達拉奉右莰醇注射液進醫(yī)保后48.8每支，一個月用量150支。)
上圖是兩個被FDA批準用于治療ALS的藥物進行對比，目前依達拉奉應用于臨床的給藥形式主要是靜脈注射，不能口服給藥，且價格昂貴，因臨床推廣有一定局限性，依達拉奉目前用于治療輕癥的ALS。
從兩個藥的主要研究終點看，對于漸凍癥都只能延緩病情，目前無論動物實驗或是臨床試驗都沒有一種完全治愈的方法。一方面可能由于ALS前期癥狀不明顯，患者大多數(shù)都是在出現(xiàn)明顯臨床癥狀后才選擇就醫(yī)治療，因此該病缺乏早期階段的治療；另外一方面，對于ALS的病因及臨床分型不明確，目前缺乏有針對的特異性治療，因此有些病例治療效果并不明顯，所有治療僅僅只能不同程度緩解病情發(fā)展。
針對于上述提到的發(fā)病機制，目前也有不少藥物處于臨床研究階段，例如2021年10月17日Biogen公司公布了Tofersen（anti-SOD1-mRNA,ASO）的3期臨床試驗的主要臨床數(shù)據(jù)，這是一種RNA療法，根據(jù)Biogen在17號公布的3期VALOR研究數(shù)據(jù)顯示該品種未達到主要臨床終點，雖然ALSFRS-R這個主要臨床終點的數(shù)據(jù)沒有顯著優(yōu)勢，次要終點還是有效果，似乎越早治療效果越好。
在利魯唑獲得批準后，有60多種藥物被用于ALS治療，包括谷氨酸抑制劑、抗炎制劑、抗氧化制劑、神經(jīng)保護制劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑和集落刺激因子抑制劑等，但均未取得成功。這也說明漸凍癥這種疾病存在非常大的未滿足的臨床需求。根據(jù)2019年的臨床診療指南，除了利魯唑和依達拉奉的藥物治療，臨床上也常使用維生素治療、營養(yǎng)管理、呼吸支持、綜合治療等。
ALS 患病率和發(fā)病率低，異質(zhì)性大，病理機制不明，且發(fā)病隱匿，進展迅速，開發(fā)ALS治療藥物成為神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)中一大難點。近年基因技術(shù)和干細胞技術(shù)的迅速發(fā)展推動了ALS病因病理的研究進展，為藥物研發(fā)提供了更多新的潛在靶點。期待治愈ALS的藥物能夠早日發(fā)現(xiàn)，為患者帶來福音。
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