前不久，恒瑞醫(yī)藥以總計(jì)最高約2億美元（約13億元人民幣）的首付款和里程碑付款，拿到了基石藥業(yè)抗CTLA-4單克隆抗體CS1002的大中華地區(qū)權(quán)益。這已經(jīng)是2021年我們第四次看到恒瑞醫(yī)藥出手創(chuàng)新藥。
在過(guò)去幾年的發(fā)展中我們觀察到，傳統(tǒng)藥企的創(chuàng)新模式，正在從自研轉(zhuǎn)向引進(jìn)。一向在自研能力上為人稱(chēng)道的恒瑞醫(yī)藥大舉開(kāi)展投資+BD，正與我們觀察到的趨勢(shì)一致。
PD-1/PD-L1單抗和生物類(lèi)似藥在上一波傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型創(chuàng)新中，成為了各家藥企的第一落腳點(diǎn)。然而創(chuàng)新的腳步從來(lái)都不會(huì)停滯，在上一輪創(chuàng)新投入逐漸邁入紅利期的同時(shí)，新一輪下注早已開(kāi)始。這次的重心，落到了ADC（抗體偶聯(lián)藥物）。
就在這個(gè)階段，許久未聞消息的特瑞思藥業(yè)再次出現(xiàn)在了我們的視野中。2021年6月，珍寶島藥業(yè)宣布出資4億元投資特瑞思進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域。這一融資事件不僅代表了珍寶島正式進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域，也宣告了特瑞思藥業(yè)回歸ADC賽道的競(jìng)爭(zhēng)行列。
在這過(guò)去的三年中，ADC賽道發(fā)生了怎樣的變化？傳統(tǒng)藥企大舉布局創(chuàng)新，在當(dāng)下的醫(yī)療創(chuàng)新環(huán)境中又扮演著怎樣的角色？
在過(guò)去幾年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)生的變革中，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的觀察者們經(jīng)常用“傳統(tǒng)藥企”和“創(chuàng)新藥企”來(lái)區(qū)分成熟產(chǎn)品的供應(yīng)商，和創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)者。國(guó)家政策也對(duì)這兩種定位鮮明的角色給出了截然不同的政策環(huán)境。傳統(tǒng)藥企在一系列的藥價(jià)控制政策下，不得不接受被持續(xù)削薄的產(chǎn)品利潤(rùn)；而創(chuàng)新藥企則在審評(píng)審批加速中享受著政策的紅利快速發(fā)展。
越來(lái)越多的傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)自研、投資、并購(gòu)、管線交易等不同渠道，將創(chuàng)新產(chǎn)品收入自己的版圖之中。一些在早期布局創(chuàng)新的傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)，利用自己豐富的經(jīng)驗(yàn)，在產(chǎn)品推廣上對(duì)剛剛進(jìn)入商業(yè)化階段的創(chuàng)新藥企實(shí)現(xiàn)了降維打擊。“傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型”這個(gè)從集采宣布之日起就開(kāi)始討論的話題，似乎如今已經(jīng)找到了最終的答案。傳統(tǒng)藥企布局創(chuàng)新的方式很多，大的方向上可以分為自研和引進(jìn)；引進(jìn)模式中又可以分為投資、并購(gòu)和管線交易，其中有時(shí)還會(huì)交叉。在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展之初，有很多傳統(tǒng)藥企通過(guò)自研的方式開(kāi)展創(chuàng)新。但是新的趨勢(shì)表現(xiàn)出，以往布局自研的傳統(tǒng)藥企，也開(kāi)始在投資+BD上發(fā)力。其中最典型的例子就是恒瑞醫(yī)藥。恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)能力一直為人稱(chēng)道，其自研的阿帕替尼、卡瑞利珠單抗等皆是傳統(tǒng)藥企自研藥品的典范。但是創(chuàng)新產(chǎn)品的增長(zhǎng)跟不上集采開(kāi)展的速度，恒瑞醫(yī)藥2021年Q3業(yè)績(jī)的下滑帶來(lái)了巨大的負(fù)面影響。因此我們看到了恒瑞醫(yī)藥2021年開(kāi)始大舉引進(jìn)管線。在一年的時(shí)間內(nèi)恒瑞醫(yī)藥和瓔黎藥業(yè)、萬(wàn)春醫(yī)藥、天廣實(shí)、基石藥業(yè)四家創(chuàng)新藥企達(dá)成了合作，為自己的管線補(bǔ)上了三款Ⅲ期臨床階段的藥物和一款CTLA-4單抗。及時(shí)轉(zhuǎn)型投資+BD，可能不會(huì)第一時(shí)間反映到恒瑞醫(yī)藥的財(cái)務(wù)表現(xiàn)上，但是卻補(bǔ)充了恒瑞醫(yī)藥在成熟產(chǎn)品和創(chuàng)新產(chǎn)品過(guò)渡期中的動(dòng)力來(lái)源。類(lèi)似的例子還有齊魯制藥和天士力。齊魯制藥也在2020-2021年大舉收購(gòu)管線。只不過(guò)與恒瑞醫(yī)藥不同的是，齊魯制藥選擇了從國(guó)外引進(jìn)藥物管線，接連拿到了SesenBio的膀胱癌新藥Vicineum、Quantum Genomics的高血壓新藥Firibastat和Cend Therapeutics的新型抗癌藥物CEND-1。已經(jīng)有自研產(chǎn)品普佑克的天士力生物同樣也開(kāi)始引進(jìn)管線。2020年5月，天士力生物從Takara Bio Inc.以首付款300萬(wàn)美元，后續(xù)里程碑付款共計(jì)2450萬(wàn)美元引進(jìn)了溶瘤病毒產(chǎn)品C-REV。珍寶島在生物藥上的創(chuàng)新布局，很早就確定了合作+引進(jìn)的模式。珍寶島藥業(yè)董事長(zhǎng)方同華告訴我們，珍寶島從2018年就開(kāi)始關(guān)注生物醫(yī)藥領(lǐng)域：“在確定了ADC賽道之后，2019-2020年我們走訪了全國(guó)幾十家ADC研發(fā)公司，期間國(guó)外ADC藥物取得的進(jìn)展進(jìn)一步堅(jiān)定了我們的想法?！?/span>最終選擇通過(guò)投資特瑞思建立自己在ADC賽道上的核心優(yōu)勢(shì)，珍寶島不僅考慮到特瑞思已有的產(chǎn)品，更重要的是特瑞思在生產(chǎn)方面的能力。“特瑞思在生產(chǎn)方面的能力對(duì)于我們?cè)贏DC方面的布局至關(guān)重要。特瑞思已有的產(chǎn)能能夠在我們布局ADC的早期保證對(duì)臨床研究的藥物供應(yīng)。吳幼玲博士團(tuán)隊(duì)在工廠建設(shè)方面的經(jīng)驗(yàn)可以讓我們未來(lái)擴(kuò)大產(chǎn)能的過(guò)程中少走彎路。特瑞思在ADC生產(chǎn)方面的經(jīng)驗(yàn)還可以為我們投資的其他ADC藥物企業(yè)提供幫助?！?/span>除了特瑞思之外，珍寶島在2021年還相繼投資了多禧生物、愛(ài)科瑞斯等多家ADC研發(fā)企業(yè)，同時(shí)珍寶島還投資17億元建設(shè)以抗腫瘤ADC藥物研發(fā)為主的杭州生物藥項(xiàng)目，在ADC藥物方面的布局逐漸系統(tǒng)化。與珍寶島同樣的，傳統(tǒng)藥企們?cè)卺t(yī)療產(chǎn)業(yè)投資上表現(xiàn)的越來(lái)越積極。我們根據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)、企查查等渠道搜集到了26起傳統(tǒng)藥企參與的融資事件。傳統(tǒng)藥企投資的賽道不完全集中在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，數(shù)字化中醫(yī)、康復(fù)機(jī)器人等其他類(lèi)型的項(xiàng)目中也出現(xiàn)了傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)的身影。 傳統(tǒng)藥企布局創(chuàng)新，
思維定勢(shì)導(dǎo)致的同質(zhì)化還在繼續(xù)
傳統(tǒng)藥企在創(chuàng)新上的布局，似乎已經(jīng)進(jìn)入了第一波紅利期。
在恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、譽(yù)衡藥業(yè)先后拿下了PD-1單抗之后，先聲藥業(yè)也在生物藥領(lǐng)域有所斬獲。2021年11月25日，先聲藥業(yè)與思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞生物制藥共同宣布，三方戰(zhàn)略合作的PD-L1單域抗體恩維達(dá)(恩沃利單抗注射液)正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市。然而第一波紅利，卻沒(méi)有帶來(lái)巨大的成功。被傳統(tǒng)藥企一致看好的生物類(lèi)似藥和PD-1/PD-L1單抗兩個(gè)賽道，正發(fā)生著激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。究其原因，大多數(shù)傳統(tǒng)藥企的布局都偏向于保守，非常明顯的體現(xiàn)在：1.產(chǎn)品的臨床分期相對(duì)靠后，早期產(chǎn)品較少；2.產(chǎn)品的差異化程度不高，更愿意布局已經(jīng)有同類(lèi)產(chǎn)品上市的產(chǎn)品類(lèi)別。其中產(chǎn)品的差異化程度不高，是上一輪競(jìng)爭(zhēng)中表現(xiàn)出的最大問(wèn)題。傳統(tǒng)藥企習(xí)慣于確定性更高的仿制藥產(chǎn)品研發(fā)，對(duì)于研發(fā)難度更高但更具創(chuàng)新性的產(chǎn)品則始終保持著謹(jǐn)慎的態(tài)度。因此我們看到在傳統(tǒng)藥企的布局中，生物類(lèi)似藥和PD-1/PD-L1單抗幾乎成為了他們的一致選擇。那么同質(zhì)化問(wèn)題如今解決了嗎？很可惜的是，恐怕暫時(shí)還沒(méi)有。新一輪的熱點(diǎn)又一次落在生物藥領(lǐng)域中——HER2 ADC。
榮昌生物愛(ài)地希的上市掀起了又一波ADC的風(fēng)潮。但傳統(tǒng)藥企布局ADC，卻遠(yuǎn)在此之前。
2018年5月，國(guó)家藥監(jiān)局在一個(gè)月內(nèi)批準(zhǔn)了六款A(yù)DC藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，這六款藥物中包括了恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403，海正藥業(yè)的重組抗HER2人源化單克隆抗體偶聯(lián)美登素衍生物DM1，嘉和生物的GB251，科倫藥業(yè)的A166，樂(lè)普生物（上海美雅珂）的MRG002，還有特瑞思藥業(yè)的TRS005。再加上此前的已經(jīng)有產(chǎn)品獲批臨床的榮昌生物、百奧泰、齊魯制藥等企業(yè)，ADC藥物的熱度，在2018年時(shí)，恐怕不亞于當(dāng)時(shí)的PD-1單抗。然而我們?nèi)缃裨倩仡^看這些藥企的布局，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)ADC藥物在HER2靶點(diǎn)上的扎堆現(xiàn)象，當(dāng)時(shí)就已經(jīng)埋下了伏筆。上文提到的六款產(chǎn)品中，除了恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403和特瑞思藥業(yè)的TRS005之外，其他的四款都是HER2靶點(diǎn)。此外還有當(dāng)時(shí)同樣在臨床階段的榮昌生物的RC48、百奧泰的BAT8001、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1201等，也都是HER2靶點(diǎn)。這股ADC的研發(fā)熱，尤其是HER2 ADC的研發(fā)熱要?dú)w因于羅氏的赫塞萊和第一三共的Enhertu在臨床上的優(yōu)異表現(xiàn)。至今國(guó)內(nèi)在臨床研究階段的ADC藥物中，HER2靶點(diǎn)的比例仍然在50%以上。雖然產(chǎn)品布局像PD-1一樣扎堆，但是ADC的臨床進(jìn)展卻并不像PD-1那么順利。已經(jīng)明確失敗的是百奧泰的BAT8001，2021年2月被宣布Ⅲ期臨床未達(dá)標(biāo)而終止研發(fā)；恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403，雖然CDE的臨床試驗(yàn)公示網(wǎng)站上顯示已經(jīng)在2020年5月完成了Ⅰ期臨床研究，但是卻一直沒(méi)有進(jìn)一步的消息披露；齊魯制藥的HER2 ADC也很久沒(méi)有消息，反而在BD方面接連拿下了幾款海外ADC藥物的國(guó)內(nèi)權(quán)益。幾款先頭藥物在研發(fā)上的不順暢，顯示出ADC藥物攻堅(jiān)的難度，但也為ADC創(chuàng)新藥企業(yè)吸引了更多的關(guān)注。當(dāng)時(shí)布局ADC藥物的榮昌生物、百奧泰、樂(lè)普生物，如今都已經(jīng)上市或是走到了上市的邊緣。與他們同時(shí)代的特瑞思本也該來(lái)到上市階段，但卻直到最近才重新回歸正軌。特瑞思藥業(yè)的CEO吳幼玲向我們描述了過(guò)去三年中的經(jīng)歷。吳幼玲告訴我們，2018年，特瑞思的估值就已經(jīng)達(dá)到了60億元。在高度同質(zhì)化的ADC賽道上，特瑞思的TRS005避開(kāi)了當(dāng)時(shí)熱門(mén)的HER-2、C-MET等靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)而選擇了CD20。這種差異化的布局和產(chǎn)品First-in-Class的潛力讓當(dāng)時(shí)的特瑞思在ADC賽道上風(fēng)頭無(wú)兩。而且在ADC領(lǐng)域有所斬獲的同時(shí)，特瑞思在生物類(lèi)似藥領(lǐng)域的表現(xiàn)同樣出色。2017年11月，特瑞思藥業(yè)的貝伐珠生物類(lèi)似藥(TRS003)在美國(guó)申報(bào)的臨床前會(huì)議中獲得了專(zhuān)家們的一致認(rèn)可，被認(rèn)為是與原研產(chǎn)品高度相似(highly similar)，獲準(zhǔn)免去臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，通過(guò)ANDA途徑上市。吳幼玲說(shuō)：“2018年的時(shí)候我們其實(shí)已經(jīng)走到了上市的邊緣，甚至已經(jīng)和港交所有過(guò)初步的交流。但是后期有很多其他方面的問(wèn)題沒(méi)有達(dá)成一致，最終導(dǎo)致了我們?cè)谶^(guò)去近三年的時(shí)間中進(jìn)展緩慢?！?/span>吳幼玲口中沒(méi)有達(dá)成一致的事情，絕大多數(shù)都是由于公司的管理團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有公司的實(shí)控權(quán)。吳幼玲和公司其他管理團(tuán)隊(duì)成員在公司的股權(quán)占比都不高。因此管理團(tuán)隊(duì)只能控制公司相關(guān)的運(yùn)營(yíng)事務(wù)，但是當(dāng)涉及到上市、融資等與股權(quán)變動(dòng)相關(guān)的重大事件時(shí)，管理團(tuán)隊(duì)的話語(yǔ)權(quán)就變得非常有限。這就導(dǎo)致特瑞思在拿下臨床批件準(zhǔn)備開(kāi)展臨床研究的關(guān)鍵時(shí)期，既沒(méi)能在二級(jí)市場(chǎng)上市，也沒(méi)能在一級(jí)市場(chǎng)繼續(xù)獲得投資機(jī)構(gòu)的支持。資金運(yùn)轉(zhuǎn)的不順暢直接導(dǎo)致了產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展的滯后。這一拖就拖到了2020年底，也就是珍寶島藥業(yè)出現(xiàn)的時(shí)間。2020年的11月11日，珍寶島團(tuán)隊(duì)第一次來(lái)到特瑞思進(jìn)行交流?？赡苁且?yàn)閿?shù)字比較特別，吳幼玲對(duì)這個(gè)日期記的非常清楚。最終，珍寶島和龍鵬投資斥資10.2億元對(duì)特瑞思實(shí)行了投資，拿到了特瑞思的實(shí)控權(quán)。在特瑞思的工商信息中，法人代表已經(jīng)更換成了珍寶島藥業(yè)董事長(zhǎng)方同華。被問(wèn)及與珍寶島之間是否存在溝通上的障礙，吳幼玲告訴我們：“方同華董事長(zhǎng)和珍寶島的其他團(tuán)隊(duì)成員們?cè)诮佑|我們之前，對(duì)ADC產(chǎn)業(yè)已經(jīng)進(jìn)行了比較詳盡的調(diào)研，所以在基本的認(rèn)知和交流方面都不存在障礙。而在我們自身的發(fā)展方面，珍寶島也充分尊重我們的意見(jiàn)，所以近幾個(gè)月我們的發(fā)展已經(jīng)重新回歸了正軌?！?/span>雖然停滯了三年，但是特瑞思所在賽道的格局卻沒(méi)有很大的變化。到目前為止，CD20靶點(diǎn)的ADC藥物市場(chǎng)仍然是一片空白，賽道上的競(jìng)爭(zhēng)者也不多，主要就只有樂(lè)普生物的MRG001，TRS005仍然是潛在的First-in-Class藥物。而生物類(lèi)似藥方面，與國(guó)內(nèi)大多數(shù)的生物類(lèi)似藥聚焦國(guó)內(nèi)或歐洲市場(chǎng)不同，TRS003選擇了優(yōu)先登陸美國(guó)市場(chǎng)，受?chē)?guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)格局的影響較小。如果可互換III期臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，預(yù)期在2022年就能在美國(guó)申報(bào)上市。到時(shí)特瑞思藥業(yè)高表達(dá)的細(xì)胞株和5000L產(chǎn)能的工廠就能體現(xiàn)出自己的優(yōu)勢(shì)。 隨著投資和管線引進(jìn)事件越來(lái)越多，傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)始成為創(chuàng)新的動(dòng)力來(lái)源，這些正在被政策不斷擠壓生存空間的“巨頭們”，重新獲得了下一階段增長(zhǎng)的動(dòng)力來(lái)源和未來(lái)的想象空間。在這樣的新老之間的交融中，國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正逐步邁入生命周期中的下一階段。與前文幾家傳統(tǒng)藥企同樣的，一系列曾經(jīng)取得過(guò)輝煌成就的傳統(tǒng)藥企，開(kāi)始以新的姿態(tài)沖入醫(yī)療創(chuàng)新領(lǐng)域，成為醫(yī)療產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的支持者。這些曾經(jīng)叱詫風(fēng)云的巨頭們用實(shí)際行動(dòng)證明了，在創(chuàng)新的時(shí)代中仍然有他們的一席之地。
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