編者按：對(duì)于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來說，這是最好的時(shí)代。但化藥可能不這么想。生物藥內(nèi)卷的今天，恰是真正的臨床導(dǎo)向?qū)懻铡[瘤一直以來就是人類最大的未滿足臨床需求。但對(duì)于占據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)份額六成以上（適應(yīng)癥占比更高）的化藥來說，則有些美人遲暮般的冷清。讓我們擰開現(xiàn)代醫(yī)藥的收音機(jī)，謹(jǐn)以此文獻(xiàn)給化藥的摩登年代。2021年10月，澳大利亞昆士蘭大學(xué)在柳葉刀上在線發(fā)表了關(guān)于新冠疫情大流行下，世界各地的重度抑郁癥和焦慮癥激增的研究。該研究首次評(píng)估了新冠疫情對(duì)重度抑郁癥和焦慮癥產(chǎn)生的全球影響。
研究顯示，疫情爆發(fā)前，估計(jì)2020年全球重度抑郁癥患者數(shù)可達(dá)1.93億人，然而由于疫情2020年全球重度抑郁癥的病例增加了5320萬人，達(dá)到了2.46億人，其中受疫情打擊最嚴(yán)重的國(guó)家患病率上升幅度最大。
事實(shí)上，早在公元前2600年，古埃及的文獻(xiàn)中便出現(xiàn)了“抑郁癥”一詞，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也曾記載過“郁癥”。在人類與抑郁癥對(duì)抗的歷史中，抑郁癥復(fù)雜的病因?yàn)獒t(yī)藥研發(fā)人員出了一個(gè)大難題。
20世紀(jì)50年代以前，抑郁癥并沒有真正有效的治療方法，談心療法一直在抑郁癥的治療中占據(jù)主導(dǎo)地位，藥物治療則被視為下策。一些臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，使用鴉片酊（tinctura opii）治療可以部分緩解抑郁癥患者的痛苦和焦慮等癥狀，但它不能緩解抑郁情緒本身或降低自殺傾向。直到1959年丙咪嗪（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）的發(fā)現(xiàn)，對(duì)抑郁癥的初步病因?qū)W理論的形成具有基礎(chǔ)性意義，但由于TCA類藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)重，逐漸被新涌現(xiàn)的產(chǎn)品所替代。不過，丙咪嗪能影響5- HT系統(tǒng)這一特點(diǎn)引起了研發(fā)人員的注意，1967年，Coppen發(fā)現(xiàn)給予動(dòng)物色氨酸（5-HT的前體）可增強(qiáng)單胺氧化酶抑制劑的抗抑郁作用，因此提出5-HT在抑郁癥中是比去甲腎上腺素更重要的神經(jīng)遞質(zhì)。1969年，基于TCAs可以阻止突觸前神經(jīng)元對(duì)5-HT的再攝取這一發(fā)現(xiàn)，Lapin和Oxenkrug提出了抑郁癥病因的5-羥色胺能假說。基于5-羥色胺能假說，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的低落情緒并降低副作用，Eli Lily開始了漫長(zhǎng)的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）研發(fā)之路。發(fā)現(xiàn)之初，質(zhì)疑聲迭起
最初，禮來成立了“血清素-抑郁癥”小組，由Fuller、WongMolloy和Rathbun研究員牽頭。1970年，Molloy和Robert Rathbun開始合作尋找不具有心臟毒性（TCAs的不良反應(yīng)）和抗膽堿能特性的潛在抗抑郁藥物。Molloy領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)苯海拉明和其他抗組胺藥物能夠增強(qiáng)去甲腎上腺素的升壓反應(yīng)并抑制單胺攝取。此外，在一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁試驗(yàn)中，苯海拉明在阻斷四苯肼誘導(dǎo)的小鼠上瞼下垂方面顯示出與丙咪嗪和阿米替林相當(dāng)?shù)男Ч?。Molloy合成了苯氧苯丙胺系列作為苯海拉明的類似物，Wong從其中選擇了五個(gè)苯氧苯丙胺系列和兩個(gè)萘氧基類似物進(jìn)行體外抑制單胺攝取的活性測(cè)試。1972年7月24日，該團(tuán)隊(duì)匯總這些芳氧苯丙胺的構(gòu)效關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，氟西汀是最有效和最具選擇性的5-HT重?cái)z取抑制劑。1974年研發(fā)團(tuán)隊(duì)在美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)聯(lián)合會(huì)和美國(guó)藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)會(huì)年會(huì)上首次披露了氟西汀的相關(guān)藥理學(xué)研究。他們認(rèn)為，氟西汀不僅可以作為工具藥物來探索5-HT在各種生理和內(nèi)分泌過程中的作用，它還是一個(gè)極具潛力的抗抑郁藥物。然而，由于氟西汀在當(dāng)時(shí)的抑郁癥動(dòng)物模型如強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和阿樸嗎啡誘導(dǎo)的低溫試驗(yàn)中的確沒有明顯的活性，并且不能產(chǎn)生藥理學(xué)家所知道的類似TCAs的行為效應(yīng)，因此氟西汀的抗抑郁潛力頻頻被質(zhì)疑。
Figure 1. Chemical formula of fluoxetine (left); Affinity of fluoxetine to various neurotransmitter receptors (right)2
幸運(yùn)的是，Asberg和他的同事及時(shí)發(fā)表了一篇文章，他們發(fā)現(xiàn)20例抑郁癥患者口服50 mg抗抑郁藥物去甲替林，每日3次，治療3周后，腦脊液中5-HIAA（5-HT的代謝物）濃度顯著降低，但是下降幅度與去甲替林的血藥濃度無關(guān)。因此，他們認(rèn)為內(nèi)源性抑郁癥患者中可能存在一個(gè)亞組，其5-HT功能缺陷，與當(dāng)時(shí)可用的藥物相比，選擇性對(duì)5-HT起作用的藥物對(duì)這些患者的幫助更大，這一發(fā)現(xiàn)使禮來的科學(xué)家們備受鼓舞。
Figure 2. Metabolic pathway of tryptophan (5-HIAA: 5-hydroxyindoleacetic acid)3
1973年，禮來中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究委員會(huì)在了解到氟西汀的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)后，建議成立一個(gè)項(xiàng)目小組，以指導(dǎo)后續(xù)的產(chǎn)品開發(fā)。然而，在鼠和狗體內(nèi)展開的毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，使用氟西汀治療后動(dòng)物會(huì)患上磷脂病，關(guān)于氟西汀的安全性研究被迅速擱置。經(jīng)過9個(gè)月的思考無果后，研究團(tuán)隊(duì)向FDA的神經(jīng)藥理學(xué)部門進(jìn)行了咨詢，這才得知陽離子兩親分子可引起磷脂在組織中的可逆積累。而且據(jù)了解，市面上確有幾種藥物會(huì)引起動(dòng)物磷脂中毒，但在人體中沒有發(fā)現(xiàn)中毒現(xiàn)象。因此，研究小組建議恢復(fù)氟西汀的安全性研究。到1976年，動(dòng)物安全性研究結(jié)束，禮來向FDA提交了關(guān)于氟西汀的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)。1976年，禮來臨床研究員Lemberger首次將氟西汀用于人體，受試者對(duì)氟西汀的耐受性良好，用藥劑量高達(dá)90 mg，采用氟西汀治療的受試者血小板攝取5-HT受到抑制，重復(fù)給藥后血小板中5-HT含量下降。這一研究首次證明了氟西汀可在人體中選擇性且有效地抑制血小板對(duì)5-HT的吸收，并且對(duì)心血管系統(tǒng)沒有明顯的腎上腺素能影響。隨著I期臨床研究的成功完成，團(tuán)隊(duì)已準(zhǔn)備將氟西汀推進(jìn)II期臨床。然而，禮來當(dāng)時(shí)有其他優(yōu)先考慮的候選藥物，并且缺乏經(jīng)驗(yàn)豐富的精神病學(xué)臨床研究員，因此，氟西汀在抑郁癥患者中的II期試驗(yàn)幾乎停止。僅有針對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行的規(guī)模相對(duì)較小的氟西汀治療研究，遺憾的是該藥物無效。這無疑讓密切參與此項(xiàng)目的人大為失望。不過，研究小組隨后被告知，試驗(yàn)的失敗可能與參與的患者類型有關(guān)，這些患者即便采用其他抗抑郁法治療也非常難起效。得知這個(gè)消息后，研究小組決定繼續(xù)開發(fā)氟西汀，并在一組難治性抑郁癥患者中重復(fù)這項(xiàng)研究。經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的尋找，禮來聘請(qǐng)了一位年輕的精神科醫(yī)生作為臨床研究員。他用了近兩年的時(shí)間在美國(guó)尋找合適的機(jī)構(gòu)進(jìn)行氟西汀的臨床試驗(yàn)。然而，他在臨床研究開始前離開了禮來。禮來不得不重新尋找合適的臨床研究員，直到著名的藥理學(xué)家Slater，同時(shí)也是一位臨床研究經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生答應(yīng)協(xié)助該項(xiàng)目，氟西汀的II期研究才得以進(jìn)行。就在Slater醫(yī)生退休之前，在抑郁癥患者中進(jìn)行的開放標(biāo)簽研究結(jié)果不負(fù)眾望。Stark是一名藥理學(xué)家，他在接手了氟西汀的III期臨床研究項(xiàng)目后便迅速地將試驗(yàn)確定下來并取得了成功。氟西汀被證明對(duì)治療重度抑郁癥有效，副作用比TCAs少，包括低水平的口干、視力模糊、便秘、體位性低血壓、嗜睡和鎮(zhèn)靜。更為重要的是，氟西汀不會(huì)像服用高劑量的TCA類藥物那樣對(duì)心臟的電導(dǎo)率產(chǎn)生直接影響。1983年禮來向FDA提交氟西汀新藥申請(qǐng)（NDA）之時(shí)，Astra Pharmaceuticals在Carlsson小組的幫助下，已于1982年將SSRI藥物齊美利定（Zelmid）引入歐洲，用于治療抑郁癥。禮來原以為自己已經(jīng)失去了第一個(gè)上市的機(jī)會(huì)，但齊美利定由于嚴(yán)重的副作用，即Guillain-Barré綜合征而不得不退出市場(chǎng)，并且Astra Pharmaceuticals終止了所有關(guān)于SSRIs的研究。因此，禮來重燃起對(duì)氟西汀的信心。大約在氟西汀的NDA提交2年后，1985年10月FDA咨詢委員會(huì)才考慮其是否值得批準(zhǔn)。盡管有人質(zhì)疑氟西汀可能產(chǎn)生類似于齊美利定的副作用，但禮來認(rèn)為，氟西汀與齊美利定的分子結(jié)構(gòu)明顯不同，而這種Guillain-Barré綜合征很可能是齊美利定特有的，最終說服了咨詢委員會(huì)成員。等待FDA的最終批準(zhǔn)是個(gè)漫長(zhǎng)的過程，由于當(dāng)時(shí)正好是圣誕節(jié)，團(tuán)隊(duì)是在1987年12月29日通過當(dāng)?shù)仉娨曅侣劜诺弥狥DA批準(zhǔn)氟西汀作為抗抑郁藥物上市的消息。1988年1月，氟西汀終于以百憂解（Prozac）這一商品名上市。從第一次在大鼠腦神經(jīng)末端區(qū)分5-HT攝取和去甲腎上腺素?cái)z取的動(dòng)力學(xué)研究，到第一次表明氟西汀是一種有效的、選擇性的體外5-HT攝取抑制劑的研究，再到最終獲批上市，氟西汀的研發(fā)歷程超過了16年。
Figure 3. Timeline of the key milestones that led to the development of Prozac and other SSRIs4
臨床上選擇抑郁癥的治療藥物需要同時(shí)考慮安全性和有效性兩個(gè)方面。一項(xiàng)為期5周的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了氟西汀與TCA類藥物阿米替林在治療重度抑郁癥方面的療效。結(jié)果表明，136例門診患者采用氟西汀與阿米替林治療總體療效相當(dāng)，4周后二者的響應(yīng)率（HAM-D21總分降低≥50%）分別為46.7%和66.0%（p=0.039），緩解率（HAM-D21總分≤7）分別為18.3%和28.3%（p=0.209）。氟西?。?7.7%）治療組的完成度高于阿米替林（66.2%），具有極顯著性差異，并且安全性更高，由于不良反應(yīng)而終止治療的患者數(shù)占6.2%，而阿米替林組高達(dá)22.5%（p=0.007）。Table 1. Reasons for study discontinuation5
一項(xiàng)納入140例復(fù)發(fā)性單極重度抑郁癥患者，為期48周的雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明，氟西汀20 mg/天對(duì)抑郁癥復(fù)發(fā)率的降低改善明顯，復(fù)發(fā)率為20%（安慰劑組：40%，p=0.010），無癥狀期明顯更長(zhǎng)（氟西?。?95天，安慰劑：192天，p=0.002），患者在治療期間耐受性良好。
Table 2. Treatment-emergent adverse events during the double-blind maintenance phasea 6
a: Adverse events occurring in ≥10% of patients. Data are presented as N (%)；b: Statistically significantly greater incidence between treatment groups (2, p=0.013)
作為抑郁癥治療的破局之藥，氟西汀的上市開創(chuàng)了抑郁癥藥物治療的新時(shí)代，至今仍是被用于一線的經(jīng)典藥物。該藥于1995年4月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，到2002年，我國(guó)TCAs使用頻率為41.9%，SSRIs為44.5%，在中國(guó)29種抗抑郁藥物中，氟西汀的使用頻率最高。回顧其研發(fā)歷程，只有數(shù)十年如一日的堅(jiān)守方能在波詭浪譎的新藥市場(chǎng)中博得一番天地。參考文獻(xiàn)：
[1]Santomauro, D. F.; Mantilla Herrera, A. M.; Shadid, J.; et al. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic. The Lancet. 2021, 398 (10312), 1700-1712.
[2]Perez-Caballero, L.; Torres-Sanchez, S.; Bravo, L.; Mico, J. A.; Berrocoso, E. Fluoxetine: a case history of its discovery and preclinical development. Expert Opin Drug Discov. 2014, 9 (5), 567-578.
[3]Asberg, M.; Bertilsson, L.; Tuck, D.; Cronholm, B.; Sjoqvist, F. Indoleamine metabolites in the cerebrospinal fluid of depressed patients before and during treatment with nortriptyline. Clin Pharmacol Ther. 1973, 14 (2), 277-286.
[4]Wenthur, C. J.; Bennett, M. R.; Lindsley, C. W. Classics in Chemical Neuroscience: Fluoxetine (Prozac). ACS Chemical Neuroscience. 2013, 5 (1), 14-23.
[5]Beasley, C. M.; Sayler, M. E.; Potvin, J. H. Fluoxetine Versus Amitriptyline in the Treatment of Major Depression - a Multicenter Trial. Int Clin Psychopharm. 1993, 8 (3), 143-149.
[6]Gilaberte, I.; Montejo, A. L.; de la Gandara, J.; Perez-Sola, V.; Bernardo, M.; Massana, J.; Martin-Santos, R.; Santiso, A.; Noguera, R.; Casais, L.; Perez-Camo, V.; Arias, M.; Judge, R.; Fluoxetine Long-Term Study, G. Fluoxetine in the prevention of depressive recurrences: a double-blind study. J Clin Psychopharmacol. 2001, 21 (4), 417-424.
[7]Pereira, V. S.; Hiroaki-Sato, V. A. A brief history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond ketamine. Acta Neuropsychiatrica. 2018, 30 (6), 307-322.
[8]Wang, Y.; Yu, L.; Xie, J.; Chen, J.; Wei, Q. Comparative efficacies of fluoxetine and paroxetine in major depression across varying acute-phase treatment periods: a meta-analysis. Asia Pac Psychiatry. 2014, 6 (4), 353-362.
[9]Wong, D. T.; Perry, K. W.; Bymaster, F. P. Case history: the discovery of fluoxetine hydrochloride (Prozac). Nat Rev Drug Discov. 2005, 4 (9), 764-774.
[10]Domino, E. F. History of modern psychopharmacology: a personal view with an emphasis on antidepressants. Psychosom Med. 1999, 61 (5), 591-598.
文章來源：醫(yī)藥魔方
