2013年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國科學家詹姆斯·羅思曼、蘭迪·謝克曼及德國科學家托馬斯·祖德霍夫，以表彰他們在細胞間囊泡運輸調(diào)控機制領域作出突出貢獻。諾獎的加持，使得外泌體研究的熱度不斷攀升，達到一個又一個新的高潮。
而近兩年，外泌體風頭更是“一時無兩”。
就基礎科研領域的研究熱度來看，近幾年平均每年外泌體研究的相關論文都在3000篇以上；在2020年度國家自然科學基金申請項目的評審結果中，外泌體相關課題中標達到兩千余項，占領妥妥的國自然“C位”。
就產(chǎn)業(yè)轉化的角度來看，外泌體領域的初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量和規(guī)模不斷增長，全球有近50家企業(yè)“同臺競技”，集中布局在腫瘤、腦部疾病、疫苗開發(fā)、基因治療/罕見病四大領域。
其中，Exosome Diagnostics領跑外泌體診斷領域，已連續(xù)推出多款產(chǎn)品；外泌體治療領域標桿企業(yè)Codiak BioSciences登陸納斯達克，2款針對腫瘤開發(fā)的產(chǎn)品都已進入臨床I期；由于看重外泌體在藥物遞送方面的巨大潛力，包括羅氏、武田、禮來在內(nèi)的多家制藥巨頭紛紛進場布局，4筆10億美元級大額合作接連產(chǎn)生；資本市場更是表現(xiàn)出極大的熱情，慷慨地將資金“活水”注入到企業(yè)的快速發(fā)展之中。整個市場呈現(xiàn)出一派欣欣向榮的發(fā)展景象。
曾經(jīng)被認為只是“細胞垃圾箱”的微小“泡沫”，卻逐漸被寄托成治療一系列潛在疾病的關鍵手段。
本文將主要著墨外泌體在產(chǎn)業(yè)領域的發(fā)展情況。
作為細胞外囊泡的一種主要類型，外泌體（Exosome）是直徑為30-150 nm納米大小的膜結構，由天然的人類蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成。最常被拿來與外泌體比較的是細胞外囊泡中中的另一個大類——微囊泡。
二者的關鍵性差異體現(xiàn)在其合成方式上：微囊泡通過出芽方式產(chǎn)生，相對膜結構不是十分穩(wěn)定；外泌體則是先經(jīng)過細胞膜內(nèi)陷，在細胞內(nèi)完成“包裝”過程后再被釋放到細胞外。外泌體的結構更加穩(wěn)定，可以包裹的內(nèi)容物也更加豐富。
大多數(shù)細胞都會分泌外泌體，因此外泌體存在于各種生物體液中——不僅能夠滲透到組織，還能擴散到血液，甚至穿過血腦屏障（BBB）。
通過其攜帶的蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和代謝物等，外泌體不僅能夠發(fā)揮細胞間的通訊功能，還可以參與免疫應答、病毒感染、代謝和心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及腫瘤生長發(fā)展等多種生理和病理過程。因此，外泌體具有多方面的臨床應用前景——可以作為一種藥物遞送工具，或是一種疾病的治療制劑，診斷疾病的一種新型生物標志物，或是用于再生醫(yī)學相關的損傷修復及醫(yī)美修護。
全球近50家企業(yè)入局：
近1/3布局外泌體診斷；超2/3布局外泌體治療
鑒于外泌體的廣闊應用場景，初創(chuàng)企業(yè)如雨后春筍，紛紛涌入這一賽道。部分發(fā)展已然十分成熟的企業(yè)，也紛紛立項，開始積極布局外泌體相關的業(yè)務。全球外泌體相關企業(yè)布局情況：近1/3布局外泌體診斷業(yè)務；超過2/3布局外泌體治療據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，全球目前共有46家開展外泌體相關研究的企業(yè)。其中，近1/3的外泌體企業(yè)（14家）專注開展外泌體診斷相關業(yè)務；超過2/3的外泌體企業(yè)（32家）目前主要開展在外泌體治療相關的研究。由于大多數(shù)研究外泌體遞送技術的企業(yè)同時也在布局外泌體藥物管線的開發(fā)，我們將研究外泌體遞送與外泌體藥物的企業(yè)盡數(shù)歸結在外泌體治療領域。集中布局在腫瘤、腦部疾病、疫苗開發(fā)、基因治療/罕見病四大領域
通過梳理全球近50家外泌體企業(yè)的相關業(yè)務，我們發(fā)現(xiàn)，外泌體相關企業(yè)主要集中布局在腫瘤（30%）、腦部疾?。?6%）、肺部疾?。?%）、皮膚?。?%）、疫苗開發(fā)（13%）、醫(yī)美修護（8%）、肝臟疾病（5%）、腎部疾?。?%）以及基因治療/罕見?。?3%）等9個領域。
（編者注：由于目前布局外泌體基因治療的企業(yè)目標研究方向大多均為罕見病，故動脈網(wǎng)將布局基因治療/罕見病的相關外泌體企業(yè)歸于一類進行統(tǒng)計）全球外泌體相關企業(yè)在各細分領域布局業(yè)務情況
全球外泌體相關企業(yè)在各細分領域布局業(yè)務情況其中，企業(yè)布局最多的是腫瘤（30%）、腦部疾?。?6%）、疫苗開發(fā)（13%）、基因治療/罕見?。?3%）這4個細分領域，以下簡單介紹外泌體在這幾大領域的應用。
上面我們提到，由于大多數(shù)細胞都會分泌外泌體，所以外泌體存在于各種生物體液中，并通過其攜帶的蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和代謝物等物質(zhì)，進行細胞間的通訊交流以及參與包括免疫應答、病毒感染、代謝和心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤生長發(fā)展等在內(nèi)的多種生理和病理過程。腫瘤外泌體作為腫瘤細胞與其微環(huán)境相互作用的重要介質(zhì)，會攜帶來自腫瘤細胞的抗原，這些抗原能夠被樹突細胞捕獲并繼續(xù)傳遞，激活靶向該癌癥的免疫細胞。因此，可通過這一思路進行腫瘤的免疫治療。另外，多個研究發(fā)現(xiàn)，比起正常細胞，病變的細胞尤其是腫瘤細胞會分泌更大量的外泌體，體液標本中的外泌體標志物可以在一定程度上表征腫瘤的發(fā)展情況。隨著近些年液體活檢行業(yè)的興起，外泌體作為一種獨特的檢測靶標而備受關注，成為近幾年液體活檢領域一大熱點，應用于腫瘤的早期診斷和療效的預后評估等。2020年10月份一篇發(fā)表在Cell上的文章，展示了外泌體可以進行腫瘤的早期診斷和溯源。
血腦屏障（BBB）作為分離血漿和腦脊液的重要屏障，在阻止有害物質(zhì)/病原體進入大腦和維持大腦環(huán)境的基本穩(wěn)定有著至關重要的作用。然而，一個硬幣有正反兩面，同樣由于這層致密“保護”的存在，使得BBB影響了藥物在腦部的有效遞送，導致諸多藥物難以進入腦中發(fā)揮藥效，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。外泌體因為是由天然的人類蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成，可以自由的穿過血腦屏障，從而成為一種理想的藥物傳遞系統(tǒng)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病。另外，有研究證明，在神經(jīng)系統(tǒng)中，外泌體有助于促進髓鞘形成、神經(jīng)突生長和神經(jīng)元存活，并刺激組織修復和再生，能夠減少炎癥并阻止異常神經(jīng)發(fā)生，因此成為治療腦血管和神經(jīng)退行性疾病的熱門研究藥物。在預測診斷方面，來自血清或腦脊液外泌體中的腫瘤特異RNA可作為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的生物標志物，用于監(jiān)測疾病進展及預測預后。腦血管內(nèi)皮細胞、間充質(zhì)干細胞等非腫瘤細胞分泌的外泌體，有望成為診斷及監(jiān)測腦腫瘤預后的新方法。
由于技術日漸成熟，近幾年，核酸藥物進入高速發(fā)展期，對于核酸藥物來講至關重要的遞送載體自然也是萬眾矚目。如何更成功地在體內(nèi)運送在體內(nèi)易被降解的核酸藥物，并將其精準、足量地傳輸?shù)侥繕私M織細胞，是現(xiàn)今外泌體應用上的研發(fā)重點之一。核酸藥物載體主要分為病毒類和非病毒類載體。其中，病毒類載體以安全性較高的腺相關病毒（AAV）目前應用最為廣泛；非病毒類載體以脂質(zhì)載體中的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)目前應用最為常見。作為藥物遞送領域的另外一個“種子選手”，外泌體與AAV、LNP這兩種常用藥物載體相比也并不遜色，反而具有諸多方面的優(yōu)勢。其一表現(xiàn)在低毒性和低免疫原性。因為是由天然的人類蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成，天然外泌體幾乎沒有免疫原性以及毒性。即使是經(jīng)過修飾的工程化外泌體，其免疫原性與毒性也非常小。LNP由于完全是由人工合成，所以面臨免疫原性的問題，難以大規(guī)模使用LNP進行藥物遞送。AAV雖然免疫原性也較低，但是面臨中和抗體的問題——感染過AAV病毒的患者不能再使用利用AAV遞送的基因治療產(chǎn)品；對于從未感染過AAV病毒的患者，給藥只能一次，否則將面臨AAV中和抗體的問題，一經(jīng)注射，利用AAV遞送的基因治療產(chǎn)品就會被將降解掉，并引起強烈免疫反應。其二表現(xiàn)在空間容量大，能夠攜帶的有效成分類型更豐富。AAV載體遞送的一個顯著缺點是容量小，僅有5kb，面臨基因裝載量的限制。外泌體作為天然細胞間訊息傳遞載體，富含核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等各式不同的生物活性物質(zhì)，具有較大容量，相對也能包容多種藥物分子結構，并具有不同分子轉運特性和良好的生物相容性，可以裝載許多不同類型的分子和內(nèi)容物。其三是具有一定的組織向性，可實現(xiàn)靶向遞送。LNP完全由人工合成，其表面并沒有多余的具有靶向性的相關蛋白，因此難以實現(xiàn)對于特異性組織器官的靶向遞送。但外泌體表面豐富的蛋白成分，決定了其卓越的識別靶細胞的特性——通過對外泌體表面分子的修飾改造賦予其細胞和組織靶向特異性，可以將外泌體內(nèi)負載蛋白質(zhì)/RNA/小分子轉運物“送”至特定的病理組織器官中去。
因此，外泌體又被譽為“天然馴化”的藥物載體，被認為具有潛力解決核酸類藥物在體內(nèi)遞送的瓶頸，在用于疫苗開發(fā)、基因治療相關核酸藥物的遞送上擁有不錯的開發(fā)前景。羅氏、武田、禮來等制藥巨頭紛紛下場布局，
4筆10億美元級大額合作接連產(chǎn)生
由于發(fā)現(xiàn)外泌體在藥物遞送方面所展現(xiàn)的亮眼優(yōu)勢和巨大開發(fā)前景，多家制藥巨頭紛紛進場入局，以大手筆布局外泌體遞送——通過與外泌體治療企業(yè)進行合作開發(fā)外泌體遞送技術，應用到自身所開發(fā)的一系列管線。動脈網(wǎng)在此處統(tǒng)計了合作涉及金額較大的幾項交易。外泌體藥物遞送備受國際藥廠注目，4筆10億美元級大額合作接連產(chǎn)生2018年7月20日，羅氏集團（Roche）與PureTech Health公司簽署一項為期多年的合作協(xié)議，計劃利用PureTech的乳源外泌體（milk-derived exosome）平臺技術，為羅氏的反義寡核苷酸（AON）平臺開發(fā)口服配方的核酸類藥物。在此合作協(xié)議中，PureTech Health 將獲得超過10億美元的里程金及特許權使用費。2019年1月3日，愛爾蘭制藥公司Jazz Pharmaceuticals與Codiak BioSciences達成超10億美元策略合作協(xié)議，協(xié)議雙方將針對五個不同靶標的候選外泌體治療方案，共同研究、開發(fā)和商業(yè)化。這五個標靶皆為致癌基因，并已在一些血液相關的惡性腫瘤和實體瘤中得到充分的驗證。2020年3月26日，武田制藥（Takeda）與Evox Therapeutics達成8.82億美元的交易，主要將利用Evox Therapeutics的DeliverEX外泌體遞送技術，應用于五項罕見疾病適應癥的蛋白質(zhì)替代療法和mRNA 治療方法，其中包括治療C 型尼曼匹克氏癥(Niemann–Pick disease， type C) 的臨床前研究等。2020年6月9日，禮來（Eli Lilly）與Evox Therapeutics達成了一項12.3億美元的合作協(xié)議，希望應用Evox的DeliverEX外泌體遞送技術，開發(fā)裝載siRNA和反義寡核苷酸（AON）外泌體治療藥物，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。ExosomeDX領跑外泌體診斷領域，
已連續(xù)推出多款產(chǎn)品
Exosome Diagnostics成立于2008年，是致力于外泌體腫瘤診斷的代表企業(yè)，于2018年被Bio-Techne以2.5億美金收購。2016年1月，Exosome Diagnostics推出了世界首款從血液樣本分離和分析外泌體RNA的液體活檢產(chǎn)品ExoDX Lung (ALK)，可靈敏、準確、實時檢測非小細胞肺癌（NSCLC）患者的EML4-ALK突變。ExoDX Lung (ALK)不僅是ExosomeDX的第一款產(chǎn)品，也是外泌體診斷行業(yè)的第一款產(chǎn)品。在那之后，ExosomeDX繼續(xù)推出了多款基于外泌體技術的液體活檢產(chǎn)品——在同行業(yè)其他公司還在摸索產(chǎn)品路線的時候，ExosomeDX已經(jīng)將其腫瘤檢測產(chǎn)品在非小細胞肺癌之外，擴展到應用于前列腺癌等疾病的早期篩查，奠定其在外泌體診斷行業(yè)的標桿地位。ExosomeDX針對前列腺癌的液體活檢產(chǎn)品，是通過采取尿液樣本來進行外泌體的收集。2020年新冠疫情期間，ExosomeDX推出“家用版”前列腺（EPI）測試——通過采集患者尿液樣本中的外泌體進行檢測，來幫助醫(yī)生判斷患者是否有必要進行前列腺的活檢，從而幫助患者減少不必要的活檢花費以及避免患者患上由于進行侵入性活檢可能帶來的并發(fā)癥，同時也指導醫(yī)生能夠更早地治療風險最高的那批患者群體。2021年3月22日，ExosomeDX宣布其針對前列腺測試 (EPI) 套件ExoDx?通過歐盟CE-IVD認證，未來將通過各種分銷渠道在整個歐洲提供。外泌體治療領域“雙雄”：
Codiak產(chǎn)品已進臨床；EVOX頻攜手制藥大佬
在外泌體治療領域，最具代表性的當屬Codiak BioSciences和EVOX Therapeutics這兩家企業(yè)。
Codiak BioSciences成立于2015年，由著名生物醫(yī)療風投機構Flagship Pioneering參與孵化。在成立后5年的發(fā)展時間里，Codiak廣受資本市場青睞，在上市之前累計完成四輪融資，共獲得2.349億美元融資額。2020年10月，Codiak的領先外泌體產(chǎn)品之一exo-STING針對晚期實體瘤的 I/II 期臨床試驗正式啟動，Codiak也在當月順利登陸納斯達克。Codiak的核心技術為外泌體的制造和分析。在過去的很長一段時間，外泌體的生產(chǎn)和提純，都是阻礙外泌體技術向臨床轉化的最大障礙。在制造方面，Codiak發(fā)現(xiàn)了兩種來源高度豐富的天然外泌體蛋白——PTGFRN和BASP1，這些膜上的蛋白可以將目標蛋白錨定在外泌體的外側或內(nèi)側；在純化方面，Codiak使用色譜和過濾技術代替?zhèn)鹘y(tǒng)的超速離心方式，使外泌體GMP生產(chǎn)的效率和純度更高。基于engEx平臺，Codiak構建了一系列針對腫瘤和神經(jīng)疾病的藥物管線，其中進展最快的產(chǎn)品，除了上述提到的exo-STING已經(jīng)進入到臨床階段，另一款針對早期皮膚T細胞淋巴瘤的重要候選產(chǎn)品exoIL-12 也已經(jīng)進入臨床。去年12月，Codiak宣布exoIL-12 產(chǎn)品Ⅰ期臨床研究達到主要終點，這也是行業(yè)披露的首個外泌體藥物臨床研究相關結果。
Evox Therapeutics成立于2016年，是一家位于英國的外泌體藥物開發(fā)公司。今年2月，Evox 宣布完成C輪6,920萬英鎊（約合9,540萬美元）融資的籌集，由Redmile Group牽頭領投，現(xiàn)有的B輪投資者（包括谷歌GV和Cowen Healthcare Investments等）和新投資者OrbiMed（奧博資本）、Invus跟投。
不同于Codiak主要發(fā)力腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，Evox目前的研究重點是瞄準嚴重的罕見遺傳疾病，如先天性代謝錯誤（IEM）疾病。通過自主搭建的DeliverEXTM技術平臺，Evox對天然外泌體進行工程化修飾，利用工程化的外泌體來遞送蛋白質(zhì)、mRNA或DNA進入細胞，彌補缺失的代謝相關酶，達到治療疾病的目的。目前，Evox正在規(guī)劃在2022年將其第一款針對罕見病開發(fā)的外泌體藥物管線推向臨床。此外，正如我們上面所提到的，制藥巨頭青睞外泌體在藥物遞送方面的潛力，禮來和武田都與Evox進行了重磅合作。2020年，Evox與武田簽署了5項關于罕見病治療的合作，并與禮來合作開發(fā)外泌體遞送siRNA和反義寡核苷酸治療神經(jīng)退行性疾病。“新秀”、“老兵”齊奔跑，誰將樹立中國外泌體領域的發(fā)展標桿？
據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)外泌體相關企業(yè)主要包括12家。除了兩家（青蓮百奧、恩賽爾生物）主要從事外泌體分離提純及檢測服務的企業(yè)；另外包括6家開發(fā)外泌體載藥平臺及藥物的企業(yè)，4家專注在外泌體診斷業(yè)務的企業(yè)，1家兼開發(fā)外泌體藥物和診斷業(yè)務的企業(yè)（微納核酸生物）。其中，在近幾年對外公布融資情況的包括艾賽生物、貝格爾生物、恩澤康泰以及唯思爾康4家公司。恩澤康泰、唯思爾康兩家公司尤受資本青睞，分別于今年獲得近億元融資。
作為國內(nèi)最早一批聚焦外泌體領域的生物科技公司，恩澤康泰建立了高效的外泌體工程化改造平臺，布局了核心平臺性IP，并具備成熟的規(guī)?；饷隗w量產(chǎn)及高純度分離能力。通過工程化改造的方式對外泌體進行改性，恩澤康泰大幅提高了外泌體攜帶特定有效成分，包括多肽、蛋白質(zhì)、核酸藥物的載量，并實現(xiàn)特定器官的選擇性遞送。目前，基于自主研發(fā)的外泌體技術，恩澤康泰圍繞罕見病治療、腫瘤免疫兩個領域展開了管線布局。在罕見病方面，利用基于外泌體的蛋白替代療法，為缺失特定胞內(nèi)蛋白的患者補充所需的蛋白，從而起到治療的效果；在腫瘤免疫方面，利用外泌體激活免疫細胞自身的免疫信號，并配合PD-1/L1單抗藥物的使用，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應。
作為國內(nèi)外泌體領域的后起新秀，唯思爾康剛成立即獲得億元天使輪融資資金，由元生創(chuàng)投、聯(lián)想之星、北極光創(chuàng)投、博遠資本、蘇州科創(chuàng)基金、蘇州中新園創(chuàng)等多家知名投資機構聯(lián)合參與。目前，借助天使輪融資資金，唯思爾康正在進行外泌體平臺(Extracellular Vesicles，EV)的搭建，為外泌體新藥研發(fā)奠定基礎。唯思爾康創(chuàng)始人兼CEO許可博士介紹，modEXO工程外泌體載藥平臺，是在對外泌體技術深入挖掘理解的基礎上，依靠外泌體低免疫原性、多功能、高負載的特點，突出動態(tài)模塊化設計，以促進組織細胞特異性藥物遞送、優(yōu)化醫(yī)療窗口、緩釋組織藥理學、精確的劑量控制、個體定制診療方案，實現(xiàn)精確靶向的臨床需求。唯思爾康未來將在modEXO平臺搭建的基礎上，以腫瘤免疫與肝臟類疾病為目前主要的突破點，同步發(fā)力外泌體在肺部疾病、腦部疾病、消化系統(tǒng)疾病、淋巴系統(tǒng)疾病等領域的擴張布局。
文章來源：動脈網(wǎng)
