在以往的經(jīng)驗中，藥物順利完成臨床試驗，就可以高枕無憂了。
最近，國產(chǎn)創(chuàng)新藥臨床試驗成功后，卻接連在海外折戟的消息則告訴我們并非如此。
12月1日，萬春醫(yī)藥宣布收到FDA關(guān)于新藥申請（NDA）的完整回復函（CRL）。FDA表示已經(jīng)完成了對公司新藥普那布林申請的審查，不能以目前的形式批準普那布林，要求進行第二項注冊臨床，以獲得充分證據(jù)來支持新藥獲批。
消息一出，萬春醫(yī)藥股價暴跌61%，市值僅剩1.93億美元。
3個月前，恒瑞醫(yī)藥才剛剛宣布13億元引進萬春醫(yī)藥的first-in-class新藥普那布林。果然，創(chuàng)新藥投資有風險。
不過，一切早有征兆。早在9月20日，萬春醫(yī)藥在ESMO會議上公布普那布林三期臨床的數(shù)據(jù)細節(jié)，當天股價卻大跌33%。顯然，臨床數(shù)據(jù)不及市場預期。
萬春醫(yī)藥折戟的經(jīng)歷也告訴我們，創(chuàng)新藥研發(fā)沒有投機可言。
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恒瑞看中的first-in-class藥物
對于腫瘤患者來說，化療是一把雙刃劍，殺敵一千，自損八百。
化療中最常見也是令臨床醫(yī)生最頭大的副作用之一，就是白細胞減少、骨髓造血機能障礙等癥狀。
白細胞減少會導致，人體的抗感染能力降低，極易發(fā)生各種感染。一旦被感染，則會出現(xiàn)很高的死亡率。因此，臨床上特別重視化療期間白細胞降低的情況，常常使用“升白藥”來提升患者體內(nèi)白細胞數(shù)，以對抗化療的副作用。
普那布林則是個例外，它可以做到在殺傷腫瘤細胞的同時升高白細胞。
具體來看，普那布林類起到“免疫系統(tǒng)的點火劑”的作用，通過激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子，加速樹突狀細胞的成熟及促進抗原呈遞，激活T細胞來殺死腫瘤細胞。
同時，普納布林還能和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）協(xié)作，促進白細胞升高。
相比傳統(tǒng)的升白藥，普納布林還具有提前阻止白細胞減少、安全性更好、生產(chǎn)價格更低等優(yōu)勢。
恒瑞正是看中了普那布林的潛力，期待它能夠與自家的長效G-CSF創(chuàng)新藥硫培非格司亭聯(lián)用，發(fā)揮1+1＞2的效果。
2021年8月3日，普那布林宣布在非小細胞肺癌二三線患者（2L/3L NSCLC ）的全球三期臨床研究中達到總生存期的主要終點。臨床結(jié)果發(fā)布次日，萬春醫(yī)藥的股價便凌空大漲176%。
當時的結(jié)果顯示，與標準治療多西他賽相比，普那布林聯(lián)合多西他賽在OS（總生存期）主要終點和多項次要終點ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率，都具有統(tǒng)計學顯著性的差異。
對此，全球知名獨立投行的分析師Josh Schimmer表示，這個臨床數(shù)據(jù)出乎意料。他原本只是把普那布林看作為治療化療副作用的一款潛在新藥，但現(xiàn)在看來，它有潛力直接治療癌癥。這讓普那布林有機會成為年銷售額超過20億美金的“重磅炸彈”。
8月26日，恒瑞便宣布與萬春達成一筆13億元的重磅交易，拿到普那布林在大中華地區(qū)的獨家商業(yè)化權(quán)益。這項交易，也刷新了本土大型藥企與創(chuàng)新藥企的交易記錄。
但沒想到，如今這個“重磅炸彈”卻變成了一顆“雷”。
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FDA對“投機取巧”說NO
12月1日，萬春醫(yī)藥宣布收到FDA關(guān)于新藥申請的完整回復函，F(xiàn)DA表示已經(jīng)完成了對普那布林申請的審查，并確定不能以目前的形式批準，要求進行第二項注冊臨床，以獲得充分證據(jù)支持CIN適應癥的獲批。
普那布林遭拒，在不少人看來卻并不意外。事實上，9月20日，萬春醫(yī)藥在ESMO會議上公布前述三期臨床的數(shù)據(jù)細節(jié)，當天股價卻暴跌33%。
顯然，一切早有征兆。
而早在9月份，Night Market Research就曾預測FDA不會通過普那布林的新藥申請。主要原因有以下三點：
第一，普那布林臨床Ⅲ期入組的美國患者人數(shù)較少。
在與FDA的電話會議中，萬春醫(yī)藥表示入組患者中，美國患者占20%，澳大利亞和中國患者占80%。
然而，實際情況并非如此。
萬春醫(yī)藥在4月份提交的報告中提到，入組患者中13%來自美國和澳大利亞，87%來自中國。藥物代謝和藥物動力可能因為人種不同而出現(xiàn)區(qū)別。一款新藥想要在美國獲批上市，僅憑不到13%的美國患者讓FDA批準，顯然不太可能。
第二，普那布林臨床試驗的一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)不準確。
萬春醫(yī)藥在披露普那布林在NSCLC臨床3期試驗主要終點時，未披露實際值與中位OS值，僅披露了平均值和對數(shù)等級OS顯著性。而中位OS值是腫瘤學試驗中的標準描述性統(tǒng)計量。
一般情況下，市場默認，沒有具體數(shù)據(jù)披露，等同于數(shù)據(jù)羞于見人。
并且，萬春醫(yī)藥起初并未披露藥物的風險比(HR)。在腫瘤學隨機臨床試驗中，經(jīng)常使用HR來估計至事件發(fā)生時間終點的治療效果，如總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。
在與FDA的電話會議上，萬春醫(yī)藥表示HR在預期范圍內(nèi)，而在第二天公司提交給SEC的文件中，HR變?yōu)榱?.82。要知道，美國臨床腫瘤學會 (ASCO)在NSCLC試驗中定義HR低于0.8的試驗才具有臨床意義。換句話說，HR為0.82意味著整體數(shù)據(jù)沒有臨床意義。
此外，在提交給SEC的文件中，萬春醫(yī)藥刪掉了中位總生存期。
2019年，萬春醫(yī)藥在SEC文件中稱：
“如果第二次中期分析時，中位總生存期的p值小于或等于0.012，試驗可能會提前停止，如果p值中位總生存期在第二期中分析大于0.012，研究將繼續(xù)進行。預計2020年將獲得 439名患者死亡事件的試驗最終結(jié)果。如果中位總生存期的p值最終結(jié)果的總生存率小于或等于0.05，則可以聲稱該研究是成功的”
而2020年交給SEC的文件中，中位總生存期則被刪除，改為“如果最終結(jié)果的總生存期p值小于或等于0.046，則該研究可以認為是成功的?！?/span>
這也被市場視為，萬春醫(yī)藥為通過臨床試驗所做出的討巧舉動。
HR比ASCO定義的水平差，中位OS在臨床上不顯著。如此，也不難理解FDA為何會拒絕普那布林的臨床申請了。
第三點，普那布林入組患者不標準。
2L/3L NSCLC患者，意味著在接受一線治療失敗后，再使用二線三線治療方法的患者。2017年ASCO更新指南后，將PD-1抑制劑作為化療后進展患者的一線和二線治療。
而在普那布林的Ⅲ期臨床試驗中，僅有15%的患者接受了PD-1的治療，即僅15%的患者接受了一線或二線治療。因此，普那布林入組患者并不能代表當前標準下的2L/3L NSCLC患者。
也正因此，多位專家對普那布林的有效性存疑。從萬春醫(yī)藥的折戟不難看出，F(xiàn)DA對于臨床試驗數(shù)據(jù)可謂錙銖必較，想要心存僥幸通過FDA的審查，不太可能。
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創(chuàng)新藥挫敗啟示錄
看起來，今年的創(chuàng)新藥企日子愈發(fā)艱難。
前有康弘藥業(yè)一紙公告宣布停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗，如今又有萬春醫(yī)藥的普那布林新藥申請遭拒。
到底是創(chuàng)新藥研發(fā)變困難了，還是大家的藥物研發(fā)能力下降了？
都不是。恰恰相反，這才是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)。創(chuàng)新藥屢屢受挫背后，意味著越來越多的創(chuàng)新藥企正在走出安全區(qū)，向人跡罕至的風險區(qū)進發(fā)。
世之奇?zhèn)ァ⒐骞?，非常之觀，常在于險遠，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。對于藥企來說更是如此，風險的背后是常人難以探尋到的新藥機遇。
過去的路走得太快、太成功，反而讓我們忘記了，創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生才是常態(tài)。
以往，我們其實并未有太多真正意義上的創(chuàng)新藥，大部分都是跟在一個成功的靶點或藥物背后做fast follow，因此也未曾遇到太多的風險和失敗。
仔細想來，中國創(chuàng)新藥的發(fā)展也不過10年時間，國產(chǎn)創(chuàng)新藥沒有海外藥企那樣幾十年的積累，能夠快速從仿制藥躍遷到創(chuàng)新藥時代已經(jīng)是很大的進步。
普那布林遭拒告訴我們，做創(chuàng)新藥，沒有捷徑可走，沒有投機可言。對于謀求出海的創(chuàng)新藥企來說更是如此，出海絕非易事。海外對于臨床實驗的設計、臨床數(shù)據(jù)的處理等方方面面都有著更高的要求。
關(guān)鍵還是要通過腳踏實地，以臨床未滿足的需求為中心，以患者為中心，去發(fā)現(xiàn)、研究真正意義上的first in class藥物。
未來，在通往創(chuàng)新藥的道路上，轉(zhuǎn)型所帶來的陣痛還將長期存在，但同時也將會有更多first in class藥物誕生，國內(nèi)一定會誕生頂尖的制藥企業(yè)，站上全球創(chuàng)新藥舞臺。
創(chuàng)新藥的風險與機遇永遠存在，腳踏實地方得始終。
文章來源：氨基財經(jīng)
