新一代心肌肌球蛋白抑制劑 aficamten 治療肥厚型心肌?。℉CM）中國一期臨床研究完成；
Aficamten 在梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）二期臨床研究 REDWOOD-HCM 中結(jié)果積極;
為評價 aficamten 在 oHCM 患者中的作用，全球三期 SEQUOIA-HCM 臨床研究將于 2022 年初啟動，箕星藥業(yè)主導其中的中國隊列研究。
肥厚型心肌?。℉CM）是最常見的遺傳性心血管疾病，文獻表明中國有超過 150 萬 HCM 患者[1,2]。HCM 可導致勞力性呼吸困難、疲勞、胸痛、暈厥 / 先兆暈厥和運動能力受限[2]。與疾病相關(guān)的死亡率大多可歸因于心源性猝死、心力衰竭和栓塞性卒中。HCM 是青少年和運動員猝死的主要原因之一，心臟性猝死常見于 10～35 歲的年輕患者，心力衰竭死亡多發(fā)生于中年患者，HCM 相關(guān)的心房顫動導致的卒中則以老年患者多見；總體而言，在三級醫(yī)療中心就診的 HCM 患者年死亡率為 2%～4%[2]。因此 HCM 是一種嚴重危及患者生命，嚴重影響患者生存質(zhì)量的疾病。[3]
目前指南推薦的 HCM 治療藥物主要包括 β 受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓和丙吡胺。對于那些無論靜息還是激發(fā)時 LVOT-G ≥ 50 mmHg，伴有嚴重癥狀且藥物治療無效的梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）患者還可以應(yīng)用室間隔消減治療（室間隔心肌切除術(shù)和經(jīng)皮室間隔酒精消融術(shù)），但室間隔消減治療應(yīng)在有 HCM 多學科管理專家團隊及相關(guān)治療經(jīng)驗的醫(yī)療中心進行，并且由有經(jīng)驗的醫(yī)師實施手術(shù)。總之，目前可用的治療方法還不能完全滿足 HCM 患者的治療需求。[1~3]
Aficamten 是一種由 Cytokinetics 公司（美國加州）研發(fā)的新一代心肌肌球蛋白變構(gòu)抑制劑， 可通過直接結(jié)合心肌肌球蛋白馬達結(jié)構(gòu)域和抑制肌球蛋白 ATP 酶，使馬達處于穩(wěn)定的非產(chǎn)力狀態(tài)，從而減少每個心動周期中活性肌球蛋白產(chǎn)力橫橋的數(shù)量，以降低心肌過度收縮。Aficamten 的作用機制提示其通過全面的化學優(yōu)化來改善藥物治療指數(shù)和藥代動力學特征，可能在心肌過度收縮的疾病如肥厚型心肌病的治療中有效。
[4]
箕星藥業(yè)于近日宣布順利完成 aficamten 中國一期臨床研究。該研究是一項在中國健康受試者中進行的，以評價 aficamten 的安全性、耐受性和藥代動力學參數(shù)的雙盲、隨機、安慰劑對照、一期臨床研究。實際研究中，共 28 例受試者隨機分配并全部完成研究。總體展現(xiàn)了 aficamten 和安慰劑相似的良好耐受性以及與劑量成比例的藥代動力學特性，這與先前在美國健康高加索人受試者中進行的一期臨床研究觀察到的結(jié)果相似。[4]
2020 年 7 月，箕星藥業(yè)與 Cytokinetics 公司簽訂許可合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Cytokinetics 授予箕星在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化 aficamten （之前被稱作 CK-274）的獨家許可?；怯?2020 年 9 月向國家藥品監(jiān)督管理局提交了 aficamten 片劑治療梗阻性肥厚型心肌病新藥臨床試驗申請，并在 2020 年 12 月獲得批準。隨著 aficamten 在中國一期臨床研究的成功完成，箕星將與 Cytokinetics 合作開展 SEQUOIA-HCM 臨床試驗并主導中國隊列研究。SEQUOIA-HCM 是 aficamten 在 oHCM 患者中的三期臨床試驗，由箕星開展其在中國的研究，Cytokinetics 將開展在中國之外的研究。
REDWOOD-HCM 研究是 Cytokinetics 針對有 oHCM 癥狀患者開展的二期多中心臨床研究，并為 SEQUOIA-HCM 研究設(shè)計提供了依據(jù)。在前兩個已經(jīng)完成的研究隊列中，患者以隨機、安慰劑對照、雙盲方式入組，旨在接受標準治療藥物的有 oHCM 癥狀的患者中進行劑量探索。第 3 個正在進行的隊列以開放方式入組患者，以評估 aficamten 在包括丙吡胺的標準背景治療基礎(chǔ)上的作用。
本研究的主要目的是評估 aficamten 在有 oHCM 癥狀的患者中的安全性和耐受性?？傮w而言，REDWOOD-HCM 研究中 aficamten 治療耐受性良好，治療組間不良事件的發(fā)生率相似，未發(fā)生導致治療中斷或停藥的用藥后不良事件，也未發(fā)生被研究者歸因于 aficamten 的嚴重不良事件。
本研究的次要目的是評價 aficamten 治療 10 周后以超聲心動評估的靜息和 Valsalva 術(shù)后 LVOT-G 的濃度-效應(yīng)關(guān)系。較安慰劑組，服用 aficamten 后，Valsalva 術(shù)后平均 LVOT-G 比基線有統(tǒng)計學意義的顯著降低。絕大部分服用 aficamten 的患者達到了治療目標，定義為在第 10 周時靜息 LVOT-G ＜ 30 mmHg 且 Valsalva 術(shù)后 LVOT-G ＜ 50 mmHg （組 1 為 78.6%，組 2 為 92.9%；安慰劑組為 7.7% ）。LVOT-G 在 aficamten 開始治療 2 周內(nèi)即出現(xiàn)降低，最大降低發(fā)生在開始劑量滴定 2 至 6 周并持續(xù)至治療結(jié)束第 10 周。觀察到的 LVOT-G 降低呈現(xiàn)劑量依賴，即隨著 aficamten 劑量增加 LVOT-G 下降。
REDWOOD-HCM 隊列 1 和隊列 2 靜息 LVOT-G （圖片來源：Cytokinetics ）
REDWOOD-HCM 隊列 1 和隊列 2 Valsalva 動作后 LVOT-G （圖片來源：Cytokinetics ）
SEQUOIA-HCM 是一項在有 oHCM 癥狀的患者中進行的隨機、安慰劑對照、多中心雙盲的三期臨床研究。約 270 例合格患者將以 1:1 的比例隨機接受 aficamten 或安慰劑治療 24 周。使用超聲心動圖指導劑量滴定，以遞增方式給予 5、10、15 或 20 mg aficamten 或匹配劑量的安慰劑。
SEQUOIA-HCM 的研究目標是給病人制定靈活的給藥劑量從而個性化和最大化 aficamten 的治療效應(yīng)。
SEQUOIA-HCM 研究主要目的是通過從基線至第 24 周心肺運動試驗（CPET）確定的最大攝氧量（pVO2）變化以評價 aficamten 的效應(yīng)。次要目的包括從基線至第 12 周和第 24 周堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷-臨床綜合評分（KCCQ-CSS）的變化，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級改善 ≥ 1 級的患者比例，Valsalva 術(shù)后左室流出道壓力階差（LVOT-G）的變化，Valsalva 術(shù)后 LVOT-G < 30 mmHg 的患者比例以及心肺運動測試（CPET）期間總工作負荷的變化。SEQUOIA-HCM 研究預(yù)計在 2022 年初啟動。
「在中國每天有將近 100 個人死于 HCM?；谂R床前和臨床數(shù)據(jù)，我們相信aficamten能對HCM病人產(chǎn)生有意義的影響?！够撬帢I(yè)首席執(zhí)行官羅萬里（Joseph Romanelli）先生表示，「我們感謝參與一期臨床研究的醫(yī)生和健康受試者，同時我們期待在 2022 年與 Cytokinetics 合作開展全球三期 SEQUOIA-HCM 臨床研究并主導其中的中國隊列?！?/span>
參考文獻
[1]. 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會, 中華心力衰竭和心肌病雜志編輯委員會. 中國肥厚型心肌病管理指南2017. 中華心力衰竭和心肌病雜志. 2017; 1(2): 65-86.
[2]. 中華醫(yī)學會心血管病學分會中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南編寫組, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南. 中華心血管病雜志. 2017;45(12): 1015-1031.
[3]. Ommen SR et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2020 Dec 22;142(25):e533-e557.
[4]. 箕星官網(wǎng)鏈接：https://www.jixingbio.com/en/pipeline/
[5]. https://ir.cytokinetics.com/static-files/064f9a43-4e59-467d-a81c-51795f0cdf44
文章來源：藥渡
