展望2022：最受期待的11項臨床試驗，從CRISPR、裸蓋菇素，到溶瘤病毒

歲至年末，2021年匆匆而去，2022年即將到來。回顧2021，COVID-19大流行仍在全球肆虐，對人類社會和經(jīng)濟發(fā)展造成嚴重影響，醫(yī)學臨床試驗也不例外。盡管如此，在醫(yī)學人員的努力推進下，2021年臨床試驗仍取得了不少重大成果。

2021年12月10日，《自然·醫(yī)學》（Nature Medicine）邀請全球頂尖的醫(yī)學領域的領軍人物，列出他們在2022年最期待的臨床試驗——研究對象從通用流感疫苗到CRISPR基因治療，從裸蓋菇素再到溶瘤病毒。

2022年備受矚目的11項臨床試驗匯總表

以下為解讀版：

流感病毒是人類的大敵，流感病毒的變異速度極快，但一直以來，科學家們希望能開發(fā)一款通用型流感疫苗，可以接種一次疫苗，就能免疫絕大多數(shù)流感病毒。

與現(xiàn)有的季節(jié)性流感疫苗一樣，Neil P. King 及其團隊開發(fā)的通用流感疫苗——FluMos-v1，旨在制造針對幾種不同流感病毒株的抗體。但與現(xiàn)有的流感疫苗不同，這種新疫苗使用鑲嵌納米免疫原，在同一納米顆粒表面同時展示多種流感病毒的抗原。

在臨床前研究中，他們發(fā)現(xiàn)納米顆粒免疫原比目前的流感疫苗產(chǎn)生了更多的保護性抗體。該通用性疫苗已于2021年6月份啟動了臨床試驗。

亨廷頓舞蹈癥（HD），是一種罕見的常染色體顯性遺傳病。患者一般在中年發(fā)病，逐漸出現(xiàn)運動、認知和精神方面的癥狀。亨廷頓舞蹈癥臨床癥狀復雜多變，患者病情呈進行性惡化，通常在發(fā)病 15-20 年后死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，亨廷頓舞蹈癥的病因是患者特定基因上存在多核苷酸重復序列的錯誤表達,從而影響不同的分子通路，最終導致神經(jīng)功能失調(diào)和退化。因此，要想治療亨廷頓舞蹈癥，從基因上入手才是根本之策。

美國北卡羅來納大學教堂山分校的 Claudia Testa 等人研發(fā)了靶向突變型和野生型亨廷頓mRNA的反義寡核苷酸（ASO）。這種反義寡核苷酸與市場上的其他ASO完全不同。試驗結果將是第一次真正了解RNA降低策略的基本方面，包括藥物如何影響數(shù)百名參與者的各種生物標志物。

遺憾的是，這項名為 Tominersen 的治療亨廷頓癥的3期臨床試驗由于效果不明顯已于2021年3月提前結束。盡管遭遇了這一挫折，但這項試驗的全部結果尚未公布，而這些非常重要，這一結果可能會改變ASO可治療的其他疾病的臨床試驗格局。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）是一種心臟罕見病，該病是由于轉甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體解離成單體，錯誤折疊為淀粉樣物質后沉積于心肌間質，最終進展為進行性心力衰竭。

TTR突變是導致該病罪魁禍首，患者發(fā)病后預后都極差，表現(xiàn)為快速發(fā)生心力衰竭和死亡，五年生存率不到50%。目前，ATTR-CM缺乏早期診斷和有效治療。

英國皇家自由醫(yī)院的 Julian Gillmore 等人基于CRISPR基因編輯技術開發(fā)了一種用來治療ATTR-CM的基因治療藥物，它可以通過靜脈輸注來編輯肝細胞中的特定基因。這種新的基因編輯療法為患者提供了服用單劑藥物后臨床改善的前景。

Julian Gillmore 表示，ATTR-CM患者即使得到了很好的護理，但健康狀況仍然會每況愈下。幾年前開始出現(xiàn)了基于基因沉默的治療方法，但這種方法要求患者終生接受反復治療，而且并不是對所有患者都有效。而這基于CRISPR的基因治療臨床試驗的初步數(shù)據(jù)首次表明，利用CRISPR技術治療ATTR-CM是可行的，全部結果預計將于明年公布。

黑熱病又稱內(nèi)臟利什曼病，是杜氏利什曼原蟲所引起的慢性地方性傳染病，在世界上分布甚廣，包括歐洲地中海地區(qū)、非洲、中東以及印度次大陸等地?；颊叱Ｓ虚L期發(fā)熱、消瘦、肝脾腫大和貧血等癥狀，嚴重時甚至會導致患者死亡。

Monique Wasunna 是被忽視疾病藥物項目非洲區(qū)域辦事處主任，他主導了一項黑熱病口服治療藥物的3期臨床試驗，以尋找治療和熱冰的更好方案。這項試驗在東非的埃塞俄比亞、蘇丹、肯尼亞和烏干達測試了米替福辛和帕洛霉素的新組合方案。這項試驗的目的是使用口服米替福辛取代目前注射式葡萄糖酸銻鈉。

Monique Wasunna 說道：“目前的黑熱病治療方案急需改善，我們多年來也一直在為之努力，因為口服藥物可以在離受影響社區(qū)更近的地方衛(wèi)生中心實施。黑熱病患者如果不治療將會死亡，而這種毒性更小、更容易實施的新療法對感染了黑熱病的兒童更有利?！?/p>

在這項3期臨床試驗中，12歲以下兒童占臨床試驗患者的60%，初步結果顯示對他們有很高的療效。

目前，有一些針對神經(jīng)退行性疾病的 Pridopidine（普利多匹定）的研究正在進行中。Pridopidine 是一種選擇性靶向 Sigma 1受體的口服小分子治療藥物，在以前的人類臨床試驗中有良好的安全記錄。

在過去的幾年中，研究證實 Sigma 1 受體在神經(jīng)退化中起著重要作用，并有相當數(shù)量的有前途的臨床前數(shù)據(jù)表明 Pridopidine 對多種神經(jīng)退行性疾病具有保護作用，如亨廷頓氏舞蹈癥和肌萎縮性脊髓側索硬化癥。

英屬哥倫比亞大學亨廷頓舞蹈癥中心 Blair Leavitt 主任表示：“Pridopidine 是唯一一個正在進行3期臨床試驗的治療亨廷頓病的藥物。此外，在肌萎縮性脊髓側索硬化癥中還有一個重要的2/3期試驗正在進行中。這些正在進行的研究的結果是社會各界熱切期待的?！?/p>

杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥（DMD），是一種X染色體連鎖的遺傳性肌肉萎縮病，在男性中多發(fā)，多是由DMD基因（編碼營養(yǎng)不良蛋白）的2號外顯子異常復制引起的。這種外顯子復制可以通過使用基于腺相關病毒9型（AAV9）的載體來去除。

美國全國兒童醫(yī)院的主治神經(jīng)學家 Kevin Flanigan 說道：“這種AAV9載體攜帶非編碼小核RNA U7的副本，其序列指向復制的外顯子內(nèi)的剪接供體和受體位點，從而去除DMD基因2號外顯子的異常副本以及全長野生型營養(yǎng)不良蛋白的表達?！?/p>

這是首次在人體試驗中應用的基于外顯子跳躍的治療方法。初步數(shù)據(jù)顯示，全長營養(yǎng)不良蛋白在這種病毒基因治療中首次成功表達。此外，還有另外四種基因療法正在測試中，但每一種療法都需要遞送編碼DMD的基因。

不知你是否聽過迷幻蘑菇？這種神奇的蘑菇可以讓你看到一些奇幻的場景——扭曲的空間，斑斕的泡影，甚至還有一些不存在于現(xiàn)實中的神奇動物。迷幻蘑菇其實是一種軟性毒品，在英國，迷幻蘑菇甚至被歸屬為A類非法毒品，與海洛因齊名。

但研究表明，迷幻蘑菇的有效化學成分——裸蓋菇素（psilocybin）可以有效改善重度抑郁癥（MDD）患者的癥狀，并且具有反應快速、藥效持久以及副作用小優(yōu)點，有望成為新一代的長效抑郁癥藥物。

倫敦帝國理工學院腦科學學部主任 David Nutt 教授說道：“裸蓋菇素在治療精神疾病方面顯示出巨大的希望。我對裸蓋菇素試驗感到興奮，主要有三個原因：首先，它解決了現(xiàn)有治療方法無法解決的抑郁癥的巨大問題；其次，這是一項多中心、多國家的試驗，讓研究人員在不同的人群中測試這種迷幻療法；最后，裸蓋菇素的治療效果存在劑量依賴效應，因此目前正在測試三種不同劑量的裸蓋菇素，分別為1mg、10mg和25mg。”

溶瘤病毒是一類具有復制能力的腫瘤殺傷型病毒，世界上最早出現(xiàn)溶瘤病毒的報道，是由于當時發(fā)現(xiàn)一名子宮頸癌患者在感染狂犬病病毒后，腫瘤也隨之消退。在這之后，溶瘤病毒在腫瘤治療尤其是實體瘤治療上展現(xiàn)出巨大的潛力。

對此，日本九州大學藥學院的 Yoshikazu Yonemitsu 教授進行了一項針對晚期或轉移性實體腫瘤患者的腫瘤內(nèi)注射 ASP9801 的1期開放標簽研究。ASP9801 是一種基因工程的溶瘤痘苗病毒，它表達兩種細胞因子——IL-7和IL-12，幫助刺激抗腫瘤免疫反應。

臨床前研究顯示，ASP9801 在多種免疫小鼠模型中均有效，在直接治療的腫瘤和遠端腫瘤中均顯示出良好的結果。本研究將首次評估這種溶瘤痘苗病毒在癌癥患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

吸道合胞病毒（RSV）是嬰幼兒嚴重呼吸道感染的主要原因，更重要的是，目前并沒有針對這種病毒的疫苗。作為替代，單克隆抗體在預防RSV感染上更容易應用。

Nirsevimab 是一種針對 RSV 病毒表面F蛋白的單克隆抗體。它攜帶一個 YTE 突變，延長了它的半衰期。這意味著單劑量的抗體可以在嬰兒的第一個 RSV 季節(jié)保護他們。與目前針對 RSV 的單克隆抗體帕利維珠單抗相比，這是一個很大的進步。

約翰霍普金斯大學 Ruth Karron 教授說道：“帕利珠單抗（Palivizumab）的有效期約為一個月，因此僅用于高危嬰兒，而 Nirsevimab 有效時間更長。最終的結果將是有趣的，因為這將決定疫苗決策機構是否愿意批準單克隆抗體作為預防產(chǎn)品，而不是傳統(tǒng)意義上的疫苗?！?/p>

乳腺癌，其發(fā)病率常年位居女性惡性腫瘤首位，因此也被稱為“粉紅殺手”！在眾多乳腺癌類型中，三陰性乳腺癌患者相比其他乳腺癌患者更難治愈，治療選擇也更少。

盡管派姆單抗（Keytruda）最初是為了治療晚期黑色素瘤而開發(fā)的，但它已經(jīng)被批準用于治療多種癌癥。MD安德森癌癥中心的 Jennifer Litton 教授正在進行一項將Keytruda應用于三陰性乳腺癌治療的臨床試驗。

這項試驗提供了關于新輔助派姆單抗在這些患者中的應用的重要信息，但它也留下了許多關于治療時間長度和該藥物在術后空間中的作用的問題。這將對這些問題提供重要的啟示，為今后的發(fā)展提供指導。

COVID-19大流行仍未消退，新的變異株正在不斷涌現(xiàn)，并展現(xiàn)出傳染性和免疫逃逸能力的增強，極大地加大了新冠治療方案的開發(fā)難度。對此，TOGETHER試驗是一項隨機適應性平臺試驗，目的是在高危成年門診新冠患者中研究8種針對新冠的老藥新用療效。

TOGETHER試驗是開創(chuàng)性的，該試驗于2020年6月開始，在2021年評估了9種不同的干預措施，并成功地由于缺乏有效性而提前取消了其中的6種，從而節(jié)省了時間和金錢。最重要的是，TOGETHER證明低成本再用途藥物氟伏沙明可以預防COVID-19住院。

初步數(shù)據(jù)顯示，在接受氟伏沙明治療的741名參與者中，79人需要超過6小時的急診治療或住院；而接受安慰劑的756人中，有119人需要超過6小時急診治療或住院。這一結果表明，住院時間延長/急診時間延長的絕對風險降低了5%，相對風險降低了32%。

麥克馬斯特大學健康科學教授 Edward Mills 表示：“我們現(xiàn)在正在轉向藥物組合，我認為這是COVID-19治療的未來。明年，我們計劃了解幾種組合的療效，包括氟伏沙明或氟西汀加一種吸入類固醇，以及氟伏沙明加直接作用的抗病毒藥物Molnupiravir?！?/p>

總而言之，盡管受到COVID-19大流行的干擾，但在眾多科研人員和醫(yī)學工作者的共同努力下，2021年人類在多項臨床試驗中取得了矚目成就，從病毒預防治療（流感、RSV、新冠病毒）到腫瘤治愈（溶瘤病毒、乳腺癌輔助免疫治療），從靶向受體（Pridopidine、裸蓋菇素）到靶向基因（反義寡核苷酸、CRISPR治療ATTR-CM、AAV9載體治療DMD）。這些臨床研究無不彰顯了2021年人類在醫(yī)學領域的巨大進步。

新年伊始，萬象更新！希望在新的2022年，這些未完成的臨床試驗都能取得良好的結果，向人類塑造醫(yī)學豐碑再進一步！