在寒風(fēng)呼嘯的西伯利亞中，有一只特別的老鼠。它可愛的鼻梁上駕著眼鏡、手拿編織的針和線，專注又富有學(xué)問地“編織”著一條雙螺旋DNA。這是俄羅斯細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)研究所為了紀(jì)念那些以科學(xué)之名犧牲生命的數(shù)百萬模式動(dòng)物而造。
模式生物是打開人類基因組寶庫的關(guān)鍵鑰匙，是后基因組時(shí)代人類基因功能研究和精準(zhǔn)治療藥物研發(fā)的剛需。
2021年12月28日，提供基因修飾動(dòng)物模型及相關(guān)技術(shù)服務(wù)的南模生物（股票代碼：688265）于上交所科創(chuàng)板敲鐘，成為國內(nèi)第一家上市的模式動(dòng)物企業(yè)。本次IPO，南模生物公開發(fā)行1949.09萬股，發(fā)行價(jià)格為84.62元/股，預(yù)計(jì)募資16.49億元。
而就在南模生物上市前不久，另一家國內(nèi)模式動(dòng)物賽道的龍頭企業(yè)集萃藥康也已經(jīng)過會(huì)。模式動(dòng)物這個(gè)高門檻賽道即將迎來一波上市熱潮。讓我們來看看在生物技術(shù)蓬勃發(fā)展的浪潮下，模式動(dòng)物企業(yè)究竟如何在近幾年成功實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代。
背靠中科院，科研機(jī)構(gòu)占營收50%以上
南模生物本次IPO，扣除發(fā)行費(fèi)用后，募集資金將主要用于上海砥石生物科技有限公司生物研發(fā)基地項(xiàng)目、基因修飾模型資源庫建設(shè)項(xiàng)目、補(bǔ)充流動(dòng)資金項(xiàng)目以及用于人源化抗體小鼠模型研發(fā)項(xiàng)目、基于基因修飾動(dòng)物模型的藥效平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目。截至目前，南模生物的控股股東為砥石咨詢，實(shí)際控制人為費(fèi)儉、王明俊。費(fèi)儉博士為同濟(jì)大學(xué)教授，曾于1988年至2007年間任職于上海生科院及關(guān)聯(lián)單位中科院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所、中科院生化細(xì)胞所、中科院上海生科院模式生物研究中心。與此同時(shí)，費(fèi)儉博士也于2002年7月至2016年6月曾任南模中心副主任；2000年9月至2004年5月曾任南模有限副經(jīng)理；2004年至2016年曾任南模有限總經(jīng)理；2016年6月至今任南模生物董事長(zhǎng)、科學(xué)與技術(shù)研究部經(jīng)理；2019年7月至今任砥石生物執(zhí)行董事。重合的時(shí)間線，表明費(fèi)儉博士在中科院時(shí)期就已入職南模生物。在相關(guān)問題的問詢回復(fù)中，南模生物表示：除了創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)有濃厚的高校元素外，支撐南模生物一路走來的客戶也帶著濃郁的高校風(fēng)。但近幾年，隨著國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新的發(fā)展，南模生物在模式動(dòng)物上積累開始在藥物研發(fā)方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。2018年、2019年、2020年和2021年1-6月，南模生物來自科研機(jī)構(gòu)客戶的收入在營業(yè)收入中占比分別為82.06%、73.00%、66.29%和58.32%，科研客戶的資源開發(fā)逐漸飽和，而創(chuàng)新藥企成為了南模生物營收的新增長(zhǎng)動(dòng)力。此外，據(jù)招股書顯示，2018年、2019年、2020年和2021年1-6月，南模生物前五名客戶合計(jì)銷售額占當(dāng)期銷售總額的比例分別為37.03%、35.41%、29.92%和24.79%。在客戶群體拓寬的同時(shí)，南模生物的客戶集中度也不斷下降，表明了產(chǎn)業(yè)對(duì)于模式動(dòng)物的廣泛需求。 產(chǎn)品涵蓋四大應(yīng)用場(chǎng)景，三年半賺6億元
在技術(shù)能力上，南模生物背靠中科院，擁有基于CRISPR/Cas系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)、ES細(xì)胞打靶技術(shù)、基因表達(dá)調(diào)控技術(shù)、輔助生殖技術(shù)等核心自主研發(fā)技術(shù)。
同時(shí)，南模生物還有DNA大片段組裝系統(tǒng)開發(fā)技術(shù)、CHO細(xì)胞定點(diǎn)高表達(dá)系統(tǒng)開發(fā)技術(shù)、腫瘤免疫治療靶標(biāo)篩選系統(tǒng)開發(fā)技術(shù)、DNA大片段定點(diǎn)插入系統(tǒng)開發(fā)技術(shù)、鼠源腫瘤移植模型資源庫系統(tǒng)開發(fā)技術(shù)、人源化抗體小鼠開發(fā)技術(shù)六項(xiàng)技術(shù)儲(chǔ)備。基于此，南模生物承擔(dān)了十多項(xiàng)與動(dòng)物模型開發(fā)相關(guān)的國家科技重大專項(xiàng)及其他重大科研項(xiàng)目。隨著業(yè)務(wù)需求的提升，南模生物的研發(fā)成本也在與日俱增。2018年、2019年、2020年和2021年1-6月，其研發(fā)投入分別為1039.12萬元、1760.26萬元、2868.59萬元以及1650.95萬元。至今，南模生物在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、代謝性疾病、炎癥、罕見病等基因功能研究和藥物研發(fā)領(lǐng)域，已累計(jì)研發(fā)出各類基因修飾動(dòng)物模型超過10000種。其中，南模生物自主研發(fā)模型超過5000種，尤其在PD-1、PD-L1、CTLA-4、CD47、TIGIT等免疫檢查點(diǎn)、APOE4型阿爾茲海默癥、A/B型血友病等前沿重點(diǎn)的疾病研究領(lǐng)域，均建立了人源化小鼠及相關(guān)疾病模型。目前，南模生物主要提供基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)，模型產(chǎn)品主要應(yīng)用于基礎(chǔ)科學(xué)研究和藥物開發(fā)，技術(shù)服務(wù)主要應(yīng)用于基因功能表型分析、靶點(diǎn)驗(yàn)證、藥物發(fā)現(xiàn)及評(píng)價(jià)等。南模生物使用的模式生物包括大鼠、小鼠、斑馬魚、線蟲等。其中，小鼠是其提供模型產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)的主要載體。產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)的關(guān)系，圖源招股書目前，南模生物主要針對(duì)基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)產(chǎn)品及提供服務(wù)。1.基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品：根據(jù)載體對(duì)象不同，基因修飾動(dòng)物模型可分為基因修飾小鼠模型、基因修飾大鼠模型、基因修飾線蟲模型和基因修飾斑馬魚模型。此外，南模生物也開展少量基因修飾細(xì)胞系模型的研發(fā)。根據(jù)模型構(gòu)建方式的不同，可分為轉(zhuǎn)基因、普通敲除、條件敲除、基因點(diǎn)突變、基因敲入等類別；按照產(chǎn)品業(yè)務(wù)類別的不同，可分為定制化模型，標(biāo)準(zhǔn)化模型和模型繁育產(chǎn)品：1）定制化模型：在客戶提供目標(biāo)基因信息、策略建議的基礎(chǔ)上，按照客戶的個(gè)性化需求完成策略設(shè)計(jì)、模型構(gòu)建，并向客戶交付可穩(wěn)定遺傳的基因修飾動(dòng)物模型。南模生物目前已累計(jì)為客戶提供了超過5000種的定制化模型。2）標(biāo)準(zhǔn)化模型：基于南模生物根據(jù)市場(chǎng)需求和自身的先導(dǎo)研究，自主研發(fā)構(gòu)建可供客戶選用的基因修飾動(dòng)物模型，累計(jì)超過5000種。按照用途的不同，標(biāo)準(zhǔn)化模型產(chǎn)品可分為藥效評(píng)價(jià)模型、引種模型、工具模型等類別。藥效評(píng)價(jià)模型系用于靶點(diǎn)驗(yàn)證、藥物安全性測(cè)試、藥代動(dòng)力學(xué)研究等用途的模型，近年來需求呈上升趨勢(shì)，是標(biāo)準(zhǔn)化模型的主要類別；引種模型主要服務(wù)于科研客戶基因功能研究和藥物創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)；工具鼠模型主要用于條件敲除修飾模型的交配繁育。3）模型繁育：指公司利用客戶委托定制的基因修飾動(dòng)物模型或者客戶提供的已有基因修飾動(dòng)物模型，通過自然繁育方式或者輔助生殖繁育方式，在特定的周期內(nèi)，向客戶交付特定基因型模型產(chǎn)品的業(yè)務(wù)。該業(yè)務(wù)具體包括：自然繁育，輔助生殖繁育和SPF凈化等。南模生物通過模型繁育業(yè)務(wù)，能夠一次性或分批次為客戶交付指定數(shù)量的特定基因型的模型品系，解決客戶在基因型鑒定、擴(kuò)繁周期、動(dòng)物品質(zhì)、運(yùn)營管理上面臨的技術(shù)或成本障礙，提高其研究效率。2.基因修飾動(dòng)物模型技術(shù)服務(wù)：主要包括表型分析、藥效分析與評(píng)價(jià)、飼養(yǎng)管理等服務(wù)。與一般CRO公司不同之處在于，南模生物充分利用其在模型構(gòu)建上的優(yōu)勢(shì)，能夠針對(duì)性地提供多類別疾病動(dòng)物模型，開展精準(zhǔn)藥物的藥效試驗(yàn)服務(wù)。相關(guān)藥效分析與評(píng)價(jià)服務(wù)包括：利用多靶點(diǎn)人源化小鼠模型進(jìn)行藥效分析與評(píng)價(jià)服務(wù)、高通量抗腫瘤藥物體內(nèi)篩選。南模生物自主研發(fā)的PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT等免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠模型及靶點(diǎn)基因人源化鼠源腫瘤細(xì)胞系，可用于免疫調(diào)節(jié)類藥物的藥效分析與評(píng)價(jià)，適用范圍涵蓋單抗、雙抗、多種生物療法聯(lián)用、溶瘤病毒、細(xì)胞治療等；應(yīng)用領(lǐng)域包含離體、體內(nèi)藥理藥效研究、生物標(biāo)記物分析、藥代動(dòng)力學(xué)研究及毒性/安全性測(cè)試等。南模生物還利用血管標(biāo)記熒光的轉(zhuǎn)基因斑馬魚體節(jié)間血管生成模型，可快速進(jìn)行抗血管生成藥物的藥效學(xué)定量評(píng)價(jià)或者目標(biāo)基因的血管生物學(xué)功能研究，并成功實(shí)現(xiàn)在96孔板或者384孔板中進(jìn)行抗血管新藥或者新藥靶點(diǎn)的體內(nèi)高通量和高內(nèi)涵篩選。基于以上產(chǎn)品和服務(wù)，其應(yīng)用領(lǐng)域包括：人類基因功能研究、人類疾病致病機(jī)制研究、藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、藥效分析與評(píng)價(jià)等；客戶群體群體從事生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的高校、基礎(chǔ)性科學(xué)研究機(jī)構(gòu)、研究性醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)及CRO服務(wù)公司。1.生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用：南模生物聚焦于動(dòng)物研究模型中的基因修飾模型領(lǐng)域，通過提供基因修飾大小鼠等模型和表型分析服務(wù)，支持對(duì)人類基因功能、人類疾病發(fā)病機(jī)制的研究。2.藥物研發(fā)及CRO服務(wù)中的應(yīng)用：①藥物研發(fā)：新藥研發(fā)主要包括先導(dǎo)（新）藥物發(fā)現(xiàn)、藥物結(jié)構(gòu)和劑型優(yōu)化、臨床前研究、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)與批準(zhǔn)、臨床研究 I-III期、藥品注冊(cè)申請(qǐng)、上市后研究等階段，動(dòng)物模型主要應(yīng)用于先導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)到藥物臨床前研究階段，可進(jìn)行新藥新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，藥物臨床前研究中的藥理、藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)研究等環(huán)節(jié)。②CRO服務(wù)：作為醫(yī)藥專業(yè)研發(fā)外包服務(wù)，CRO服務(wù)在國內(nèi)正處于快速發(fā)展階段?；蛐揎梽?dòng)物模型主要應(yīng)用于生物研究、藥物篩選、藥理藥效研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)研究等臨床前研究及對(duì)應(yīng)的CRO階段。3.生物醫(yī)藥前沿領(lǐng)域的應(yīng)用：①腫瘤抗體治療，相比傳統(tǒng)治療方法具有精準(zhǔn)治療的優(yōu)勢(shì)。研發(fā)免疫治療藥物需構(gòu)建相應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)模型，一般通過在鼠源基因中嵌合人源免疫檢查點(diǎn)基因完成，使其表達(dá)人源靶點(diǎn)。南模生物上市的部分主流腫瘤靶點(diǎn)模型有：PD-1人源化小鼠、PD-L1人源化小鼠、CD47人源化小鼠。②細(xì)胞治療，南模生物上市的部分應(yīng)用于細(xì)胞治療的模型有M-NSG重度免疫缺陷小鼠模型、B2M敲除M-NSG重度免疫缺陷小鼠模型。4.罕見病基因治療：罕見病雖然發(fā)病率低，但疾病種類繁多。針對(duì)日益增長(zhǎng)的罕見病基因治療研發(fā)需求，南模生物開發(fā)了一系列罕見病模型，上市的部分模型有F8基因敲除小鼠、F9基因敲除小鼠。上述產(chǎn)品及服務(wù)也的確為南模生物帶來了頗豐的營收。2018年、2019年、2020年、2021年1-6月，南模生物主要產(chǎn)品營收分別為12144.22萬元、15480.29萬元、19619.04萬元、12180.42.萬元，三年半銷售額合計(jì)近6億元。2018年至2020年，公司主營業(yè)務(wù)收入年復(fù)合增長(zhǎng)率約為27%。未來可期：市場(chǎng)超百億美元，國內(nèi)剛起步
這得益于日益增長(zhǎng)的基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)規(guī)模及向上發(fā)展的前景。基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)上游為生命科學(xué)工具行業(yè)，包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)設(shè)備、實(shí)驗(yàn)試劑、生物信息等領(lǐng)域；下游為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究行業(yè)，包括科所院校、醫(yī)藥公司、CRO 公司等研發(fā)活動(dòng)實(shí)施主體。得益于醫(yī)藥市場(chǎng)的蓬勃發(fā)展，近年來全球基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)。據(jù)GMI數(shù)據(jù)顯示，2019年全球動(dòng)物模型市場(chǎng)規(guī)模約為149億美元，預(yù)計(jì)2023 年將增至209億美元，2015-2023年年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）約為9.25%。數(shù)據(jù)來源：GMI《Animal Model Market Report，2026》按照使用的構(gòu)建技術(shù)，動(dòng)物模型市場(chǎng)主要對(duì)應(yīng)CRISPR、ES細(xì)胞打靶、顯微注射、核移植等技術(shù)類別。其中，前三類技術(shù)對(duì)應(yīng)的為基因修飾動(dòng)物模型，據(jù)GMI數(shù)據(jù)推算，2019年基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)市場(chǎng)規(guī)模約為100億美元，預(yù)計(jì)2023年將增至141億美元，占動(dòng)物模型服務(wù)市場(chǎng)規(guī)模約67%；2015-2023年CAGR約為9.34%，規(guī)模增速略高于動(dòng)物模型服務(wù)市場(chǎng)。而南模生物所從事的基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)，是最主要的動(dòng)物模型服務(wù)領(lǐng)域，具有廣闊的市場(chǎng)空間和持續(xù)的增長(zhǎng)趨勢(shì)。數(shù)據(jù)來源：GMI《Animal Model Market Report, 2026》按照使用的動(dòng)物類別，2019年小鼠模型的全球市場(chǎng)規(guī)模約為76億美元，預(yù)計(jì)2023年將增至105億美元，占總市場(chǎng)規(guī)模比例約為50%，是動(dòng)物模型最主要使用的模式生物載體；除小鼠模型外，以大鼠、猴子為載體的動(dòng)物模型亦有一定的市場(chǎng)份額，2019 年規(guī)模均為12億美元左右。南模生物提供的產(chǎn)品及技術(shù)服務(wù)主要以小鼠、大鼠為載體，市場(chǎng)容量廣闊。 美國目前是全球最大的動(dòng)物模型和小鼠模型市場(chǎng)，2019年其市場(chǎng)規(guī)模分別約為81億美元和61億美元，其中小鼠模型的全球市場(chǎng)份額高達(dá)約80%。根據(jù)GMI數(shù)據(jù)顯示，2019年國內(nèi)動(dòng)物模型服務(wù)市場(chǎng)規(guī)模約11億美元，預(yù)計(jì)2023年將增至15億美元左右；基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)市場(chǎng)約為8億美元，預(yù)計(jì)2023 年將增至10億美元左右。粗略推算，南模生物所占市場(chǎng)份額約為3%。而與國外發(fā)達(dá)市場(chǎng)相比，動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)規(guī)模目前還較小，占全球市場(chǎng)總規(guī)模的比例還較低，市場(chǎng)規(guī)模及占比有較大提升空間。目前，基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)在國內(nèi)的主要企業(yè)除了南模生物外，還有百奧賽圖、賽業(yè)生物、集萃藥康等。在南模生物的招股書中，列舉了國內(nèi)同行業(yè)公司能夠提供的主要產(chǎn)品及服務(wù)詳情如下：其中，南模生物已于今日在A股科創(chuàng)板上市，百奧賽圖在今年8月份于港交所遞交了IPO申請(qǐng)，12月24日上市委會(huì)議通過了集萃藥康于今年6月在上交所科創(chuàng)板遞交的IPO申請(qǐng)。國內(nèi)模式動(dòng)物的頭部企業(yè)紛紛選擇在現(xiàn)階段IPO，并且業(yè)績(jī)表現(xiàn)均連年增長(zhǎng)、利潤不凡，但三家選擇的發(fā)展方向各不相同。南模生物更專注于定制化模型服務(wù)，本文有詳細(xì)描寫暫不贅述。集萃藥康在模式動(dòng)物領(lǐng)域布局豐富，尤其在成品鼠領(lǐng)域有明顯優(yōu)勢(shì)。其商品化的小鼠模型銷售業(yè)務(wù)在2020年為集萃藥康提供了近60%的收入來源。集萃藥康到2020年底已經(jīng)形成了超過16000種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的商品化小鼠模型，幾乎能夠覆蓋所有的研究場(chǎng)景。這個(gè)數(shù)字不僅在國內(nèi)位居前列，即使是與全球小鼠模型供應(yīng)龍頭The Jackson Laboratory對(duì)比也不遑多讓。百奧賽圖則選擇了向創(chuàng)新藥研發(fā)方向發(fā)展，其營收主要來自提供基因編輯服務(wù)、臨床前藥理藥效評(píng)價(jià)、模式動(dòng)物銷售及抗體開發(fā)。2019年、2020年?duì)I收分別達(dá)到約1.70億元和2.54億元，增幅明顯；截至2021年4月30日止的四個(gè)月中，百奧賽圖實(shí)現(xiàn)營收超過7000萬元，較去年同期增長(zhǎng)達(dá)到48.6%。以往國內(nèi)的動(dòng)物模型大量依賴于進(jìn)口，Jackson Laboratory、Charles River、Taconic等國際化企業(yè)呈現(xiàn)壟斷態(tài)勢(shì)。而如今，在頭部企業(yè)的帶動(dòng)下，模式動(dòng)物領(lǐng)域正在逐步實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代，應(yīng)用前景廣闊，增長(zhǎng)潛力巨大。隨著國內(nèi)基礎(chǔ)研究投入、醫(yī)藥研發(fā)投入和相關(guān)CRO服務(wù)規(guī)模迅速擴(kuò)大，模式動(dòng)物，尤其是基因修飾動(dòng)物模型的重要性日益提高，市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)增長(zhǎng)。期待國內(nèi)模式動(dòng)物企業(yè)在各自發(fā)展的方向茁壯成長(zhǎng)，助力醫(yī)藥行業(yè)高速發(fā)展。
文章來源：動(dòng)脈新醫(yī)藥
