2月16日，Biogen/Sage宣布zuranolone治療重度抑郁障礙患者的CORAL研究到達(dá)主要終點(diǎn)，顯示出對(duì)抑郁癥狀快速的改善作用，在2周療程的第3天即觀(guān)察到了相比安慰劑更明顯的療效。
Zuranolone（SAGE-217）是新一代的γ-氨基丁酸（GABAA）受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。大腦中的GABAA受體和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體分別發(fā)揮抑制和刺激大腦神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)的作用，這兩種受體活性之間的失衡是包括抑郁癥在內(nèi)的多種精神疾病的原因。Zuranolone能夠同時(shí)調(diào)節(jié)位于神經(jīng)突觸內(nèi)和突觸外的GABAA受體的功能，恢復(fù)大腦內(nèi)GABAA受體和NMDA受體活性之間的平衡，因此具有治療包括抑郁癥在內(nèi)的精神疾病的潛力，也在2018年2月憑借II期結(jié)果獲得了FDA授予的用于治療重度抑郁的突破性療法認(rèn)定。
與2019年3月19日獲得FDA批準(zhǔn)上市的全球首個(gè)治療產(chǎn)后抑郁的新藥Brexanolone相比，zuranolone具有相同的作用機(jī)制，但是針對(duì)突觸和突觸外GABA受體的選擇性以及口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了優(yōu)化，因此也克服了Brexanolone需要靜脈注射給藥60h的重大缺陷，被作為潛在的first in class的每日1次口服、共2周療程的重度抑郁和產(chǎn)后抑郁新療法進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
Biogen在2020年11月27日宣布與Sage達(dá)成一筆總額31.25億美元的交易，包括支付8.75億美元首付款，6.50億美元股權(quán)投資款（溢價(jià)40%收購(gòu)一定數(shù)量的新發(fā)行普通股），未來(lái)還需支付16億美元的潛在里程金，進(jìn)而獲得Zuranolone的全球（不包括日本、臺(tái)灣和韓國(guó)）獨(dú)家合作開(kāi)發(fā)權(quán)利。具體而言，Bioge/Sage共同負(fù)責(zé) zuranolone在美國(guó)的開(kāi)發(fā)，按1:1的比例共擔(dān)成本共享利潤(rùn)。在美國(guó)之外的市場(chǎng)，由Biogen獨(dú)立負(fù)責(zé)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
Zuranolone有兩項(xiàng)大的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目正在進(jìn)行。其中， LANDSCAPE項(xiàng)目主要針對(duì)重度抑郁患者，包括5項(xiàng)代號(hào)分別為MDD-201B, MOUNTAIN, SHORELINE, WATERFALL和CORAL的臨床試驗(yàn)。NEST項(xiàng)目主要針對(duì)產(chǎn)后抑郁，包括兩項(xiàng)代號(hào)分別為ROBIN和SKYLARK的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。鹽野義最近完成了zuranolone在日本重度抑郁患者中的II期試驗(yàn)。
此次成功的CORAL研究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照III試驗(yàn)，比較了每日1次口服zuranolone+ADT（抗抑郁標(biāo)準(zhǔn)療法）和安慰劑+ADT的療效差異。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)設(shè)為起始治療后第3天的HAMD-17（漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)）評(píng)分較基線(xiàn)的變化。次要終點(diǎn)是2周治療周期內(nèi)在各訪(fǎng)視時(shí)間點(diǎn)采用同樣方法評(píng)估的抑郁癥狀改善。
結(jié)果顯示，zuranolone+ADT治療組（n=210，基線(xiàn)評(píng)分26.8)和安慰劑+ADT對(duì)照組（n=215，基線(xiàn)評(píng)分26.6）組在口服治療第3天的HAMD-17評(píng)分較基線(xiàn)的變化有顯著的差異（-8.9±0.39 vs -7.0±0.38，p=0.0004 ）。在其他各項(xiàng)次要終點(diǎn)方面，zuranolone+ADT治療組相比安慰劑+ADT對(duì)照組在第8天、第12天都實(shí)現(xiàn)了一致更優(yōu)的評(píng)分改善。不過(guò)第15天的改善不具有顯著性。
在整個(gè)治療期間，zuranolone+ADT和安慰劑+ADT組發(fā)生率超過(guò)10%的不良事件包括嗜睡（18.4% vs 8.3%)、頭暈 (13.2% vs 7.3%)、頭痛 (11.8% vs 14.7%)、惡心 (9.0% vs 23.4%)。
CORAL研究的結(jié)果與 LANDSCAPE項(xiàng)目下其他的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，再次證明了zuranolone可以為重度抑郁患者帶來(lái)具有臨床意義的治療益處，并且與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用起效更快。Sage公司CEO Barry Greene指出：“當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)既支持zuranolone作為單藥療法，也支持zuranolone作為添加療法。目前我們已經(jīng)獲得了6項(xiàng)積極的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，相信zuranolone會(huì)成為重度抑郁患者的重要治療選擇。我們正在按計(jì)劃準(zhǔn)備提交zuranolone的滾動(dòng)上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)會(huì)在2022下半年完成提交上市申請(qǐng)的工作。”
MDD是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的情緒障礙疾病，也是導(dǎo)致殘疾甚至產(chǎn)生自殺傾向的最大因素之一，嚴(yán)重影響患者的社會(huì)活動(dòng)和生活質(zhì)量，而且因抑郁癥造成誤工和工作效率低下產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)損失，比疾病本身的治療負(fù)擔(dān)更加巨大。美國(guó)目前有大約1900萬(wàn)成人重度抑郁患者，全球大約有2.6億患者。
文章來(lái)源：醫(yī)藥魔方
