專注于結(jié)合LNP (lipid nanoparticle, 脂質(zhì)納米顆粒) 遞送和基因編輯技術(shù)的生物科技公司堯唐生物已完成數(shù)千萬(wàn)級(jí)別的天使輪融資，由險(xiǎn)峰旗云獨(dú)家投資。
堯唐生物通過(guò)持續(xù)開發(fā)和優(yōu)化CRISPR-Cas、堿基編輯和其他新一代基因編輯工具，以及對(duì)新一代mRNA生產(chǎn)平臺(tái)和脂質(zhì)納米載體（LNP）組裝工藝的創(chuàng)新型改進(jìn)，開發(fā)針對(duì)遺傳性疾病和心血管疾病的體內(nèi)基因編輯藥物。
創(chuàng)立僅半年時(shí)間，堯唐生物團(tuán)隊(duì)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了多種動(dòng)物模型上的體內(nèi)驗(yàn)證。在小鼠體內(nèi)肝臟組織中，編輯效率達(dá)到80%以上，接近該組織的編輯效率上限；在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP，non-human primates）實(shí)驗(yàn)中，肝臟組織編輯效率達(dá)到了與全球頭部企業(yè)相當(dāng)?shù)乃剑?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">一針注射即可達(dá)到靶基因的60%~70%的敲低；并且，堯唐生物已經(jīng)使用自有基因編輯工具挖掘平臺(tái)篩選到了可獲得國(guó)際專利的新型編輯工具，有望成為國(guó)內(nèi)首家將體內(nèi)基因編輯管線推向臨床的企業(yè)。
能快速取得亮眼的開發(fā)成果，是因?yàn)閳蛱粕镌诮⒅蹙蜆?gòu)建了“學(xué)界+工業(yè)界”雙背景、無(wú)短板的綜合創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)內(nèi)的三位科學(xué)家都既有基礎(chǔ)研究背景、也有在工業(yè)界摸索多年的管理經(jīng)驗(yàn)。
堯唐生物的創(chuàng)始人、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員吳宇軒博士是基因編輯領(lǐng)域知名科學(xué)家。2015-2018年，吳宇軒在哈佛醫(yī)學(xué)院工作期間，開發(fā)和優(yōu)化了在造血干細(xì)胞(HSC)上基于CRISPR-Cas的基因編輯系統(tǒng)。這是國(guó)際上首例基于CRISPR-Cas的不依賴于病毒遞送的血紅蛋白疾病的基因治療策略。
回國(guó)后，吳宇軒于2020年領(lǐng)導(dǎo)了全球首次通過(guò)體外CRISPR-Cas編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地中海貧血的臨床成功案例。通過(guò)CRISPR-Cas基因編輯技術(shù)在HSC中特定基因位點(diǎn)進(jìn)行基因編輯再將編輯后的HSC進(jìn)行自體移植，該臨床實(shí)驗(yàn)使得患者自身的血紅蛋白水平回到正常范圍，擺脫終身輸血依賴。
地中海貧血是一種單基因遺傳病，如病癥嚴(yán)重，患者需要不斷輸血來(lái)改善貧血的癥狀，但這也可能造成血紅素中的鐵質(zhì)堆積至各重要器官，造成器官病變。在這次臨床實(shí)驗(yàn)中，吳宇軒博士親眼目睹了未成年病患擺脫早夭風(fēng)險(xiǎn)，被徹底治愈。這堅(jiān)定了他要進(jìn)一步將實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化、切實(shí)服務(wù)患者的決心。但與此同時(shí)，他也看到了體外編輯在遺傳病治療的局限性。
首先，體外編輯的應(yīng)用領(lǐng)域相對(duì)受限，目前僅在造血干細(xì)胞應(yīng)用領(lǐng)域比較成熟， 適應(yīng)癥集中于血液疾病，而體內(nèi)編輯的適應(yīng)癥種類更多，肝臟、肌肉、眼等均可作為靶器官；其次，體外編輯需經(jīng)過(guò)對(duì)各個(gè)病人的自體細(xì)胞改造，很難形成標(biāo)準(zhǔn)化、工業(yè)化的藥物生產(chǎn)體系，進(jìn)一步提高了成本，而體內(nèi)編輯將編輯工具通過(guò)載體遞送至靶器官和細(xì)胞，更容易構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定的制作工藝，成本也更低。
全球范圍內(nèi)，體外編輯轉(zhuǎn)向體內(nèi)編輯這一趨勢(shì)已越來(lái)越明顯。2021年，基因編輯代表公司Intellia Therapeutics 發(fā)布了其利用LNP遞送的首個(gè)體內(nèi)基因編輯項(xiàng)目NTLA-2001在1期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果：成功治療了六位患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 （ATTR） 的嚴(yán)重罕見遺傳疾病患者。這是非病毒載體體內(nèi)編輯的首次臨床有效性驗(yàn)證，標(biāo)志著體內(nèi)基因編輯開啟了疾病治療的全新可能。此后，國(guó)際制藥巨頭也紛紛在體內(nèi)編輯領(lǐng)域積極布局。2022年1月10日，制藥巨頭輝瑞與堿基編輯代表公司Beam Therapeutics宣布達(dá)成為期4年的獨(dú)家合作，開發(fā)治療肝臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的體內(nèi)堿基編輯療法。就在同日，拜耳也宣布與基因編輯領(lǐng)域的獨(dú)角獸公司Mammoth Biosciences達(dá)成合作，開發(fā)創(chuàng)新體內(nèi)基因編輯療法。
在吳宇軒看來(lái)，體內(nèi)編輯技術(shù)有三大核心板塊：基因編輯平臺(tái)、遞送系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝。在基因編輯平臺(tái)方面，堯唐生物著重發(fā)展以堿基編輯（Base Editing）為代表的新一代編輯工具，通過(guò)多樣的基因編輯策略選擇，全面實(shí)現(xiàn)基因刪除、替換、插入等多種功能。值得一提的是，堯唐生物自有的高通量挖掘、篩選和分子進(jìn)化平臺(tái)目前每周可篩選2000萬(wàn)個(gè)變體，并已篩到了可以獲得國(guó)際專利的新型編輯工具。
在遞送系統(tǒng)方面，堯唐生物選擇主攻LNP為代表的非病毒載體。相比病毒類載體，LNP為主的體內(nèi)遞送更適合基因編輯工具的瞬時(shí)表達(dá)，能有效減少脫靶風(fēng)險(xiǎn)，且可避免病毒療法中病毒元件隨機(jī)整合至基因組的風(fēng)險(xiǎn)，以及克服AAV病毒等遞送系統(tǒng)的免疫原性問(wèn)題。此外，LNP遞送體系較病毒生產(chǎn)、放大工藝更加簡(jiǎn)單，成本更加可控。
然而，體內(nèi)編輯在全球開發(fā)均處于早期階段，對(duì)于生產(chǎn)體系要求極高，開發(fā)難度大。全球公司中，目前僅有Intellia Therapeutics、Beam Therapeutics、Verve Therapetuics 三家公司在項(xiàng)目中成功應(yīng)用LNP遞送實(shí)現(xiàn)了高效的體內(nèi)基因編輯。而國(guó)內(nèi)LNP遞送體內(nèi)編輯發(fā)展尚在早期階段，產(chǎn)業(yè)人才稀缺，在構(gòu)建生產(chǎn)工藝方面面臨重大挑戰(zhàn)。堯唐生物的聯(lián)合創(chuàng)始人之一曾先后就職于北美知名基因編輯公司和mRNA疫苗公司，負(fù)責(zé)遞送系統(tǒng)開發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)，有多年LNP和mRNA工藝及放大經(jīng)驗(yàn)。目前，堯唐生物已經(jīng)開展了mRNA的批量制備純化、LNP的批量組裝生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)平臺(tái)籌建等工作，并建立了數(shù)十個(gè)臨床申報(bào)相關(guān)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
堯唐生物已入駐上海溫度科技園，包含中試車間在內(nèi)共2000平米的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室已投入使用。據(jù)了解，堯唐生物計(jì)劃在2022年開始GMP生產(chǎn)車間的建設(shè)，并在年中正式開展臨床前藥理毒理實(shí)驗(yàn)。
未來(lái)，堯唐生物的計(jì)劃仍然主要圍繞體內(nèi)編輯的核心能力展開：編輯工具上，堯唐將不斷篩選和挖掘高效安全的新一代基因編輯器，以全面滿足多樣化的編輯需求；遞送手段上，公司計(jì)劃持續(xù)研發(fā)可獲得自主產(chǎn)權(quán)的多種脂質(zhì)體材料，豐富靶向肝臟及其他組織器官的遞送載體；在生產(chǎn)工藝上，搭建國(guó)際一流的自有GMP生產(chǎn)體系，為基因編輯藥物所需mRNA和LNP的規(guī)?；a(chǎn)奠定基礎(chǔ)。此外，在管線開發(fā)方面，公司將集中全力推動(dòng)項(xiàng)目進(jìn)展，中近期主要針對(duì)罕見遺傳病進(jìn)行攻克；遠(yuǎn)期，公司希望能持續(xù)拓展適應(yīng)癥，將體內(nèi)基因編輯應(yīng)用于發(fā)病率更加廣泛的疾病。
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