沒有什么能比一個成功的出海，更能緩解中國創(chuàng)新藥企現(xiàn)在的焦慮了。
2月28日，金斯瑞子公司傳奇生物自主研發(fā)的細胞治療產(chǎn)品西達基奧侖賽（英文商品名：CARVYKTI?，英文通用名ciltacabtagene autoleucel，簡稱Cilta-cel）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，成為中國首個自主研發(fā)并在美國上市的細胞治療產(chǎn)品。從最初面世開始，這款CAR-T的經(jīng)歷也像一個“傳奇”：100%的客觀緩解率，與強生的創(chuàng)紀(jì)錄合作，高瓴的多次重注……傳奇生物也成為了為數(shù)不多在美上市股價保持堅挺的Biotech，至今保持著近60億美元的估值。
特別是在PD-1等國產(chǎn)新藥出海遭遇挫折的當(dāng)口，迷茫和質(zhì)疑困擾著中國創(chuàng)新藥，傳奇生物的獲批用近乎范例的方式打了一針強心劑：中國的創(chuàng)新可以走出世界級的biotech。
更讓這個故事增添幾分“傳奇”的是，孵化出傳奇生物的是一家生命科學(xué)CRO起家的公司，主打的產(chǎn)品和服務(wù)是定制化的基因合成。2017年6月，芝加哥，美國臨床腫瘤學(xué)會ASCO上，金斯瑞帶著“傳奇”做了最矚目的主角。6月5日，在ASCO年會的最后一天壓軸閉門會上，此前一直名不見經(jīng)傳的傳奇生物在頂級腫瘤學(xué)大會上首次向全球制藥界公布了自研CAR-T LCAR-B38M（西達基奧侖賽的研發(fā)代號）的早期數(shù)據(jù)。這是一個業(yè)界誰都沒料到的驚艷數(shù)據(jù)。在35名復(fù)發(fā)性耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者中，所有患者都取得部分緩解以上的療效深度，客觀緩解率為100%。在最早接受治療的19名患者里，14名達到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR），1名為部分緩解，剩下4名患者取得了非常好的部分緩解，最早接受治療的患者生存已經(jīng)超過1年，而且達到了健康人的生活狀態(tài)。據(jù)金斯瑞首席戰(zhàn)略官朱力回憶，當(dāng)時會場被驚詫和贊嘆的掌聲籠罩?！安豢伤甲h”，“驚人”，“中國南京跑出來一匹黑馬”頻頻登上當(dāng)天媒體的頭條。幾天之內(nèi)，就有八家想要合作的國際大藥企找到了金斯瑞。這種反差并不難理解。當(dāng)時外界對金斯瑞的印象還停留在基因合成領(lǐng)域的CRO龍頭上。2015年上市招股書中金斯瑞這樣概括自身優(yōu)勢，“在全球基因合成服務(wù)市場中位居第一，領(lǐng)先世界市場?！笔聦嵣现钡浇裉鞛橹梗鹚谷鹨呀?jīng)連續(xù)多年穩(wěn)坐全球基因合成第一的位置，市占率約30%。誰也沒想到的是，全球基因合成之王——金斯瑞能在創(chuàng)新藥上拿出這樣的“殺招”。事實上，在正式公布數(shù)據(jù)之前，金斯瑞有意保持靜默達三年之久?！拔覀儾幌Ｍ麍F隊受到外界過多的干擾，做研發(fā)最重要的是不能分心，而且金斯瑞完全有能力從內(nèi)部孵化創(chuàng)新團隊?！敝炝φf道。上門尋求合作的跨國藥企都帶著豐厚的條件。最終，金斯瑞把目光鎖定在了強生。強生在血液腫瘤布局頗深，擁有三款多發(fā)性骨髓瘤的上市產(chǎn)品，當(dāng)時在多發(fā)性骨髓瘤賽道上排名全球第二。LCAR-B38M在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域跟強生的優(yōu)勢極為互補?！八◤娚┢惹邢Ｍ业揭豢铑嵏残缘漠a(chǎn)品來幫助他做到全球第一?！敝炝ν嘎?。在8家國際大藥企的激烈競價中，強生首先給出了50:50的深度綁定合作開發(fā)的商務(wù)模式，這也是金斯瑞中意強生的重要考量。強生約定同金斯瑞共同開發(fā)和商業(yè)化LCAR-B38M，在大中華區(qū)以外按50/50的比例分?jǐn)偫麧櫤脱邪l(fā)費用；在大中華區(qū)，楊森和傳奇之間的比例則被定在了30/70。這點從一開始就打動了金斯瑞的領(lǐng)導(dǎo)層。金斯瑞創(chuàng)始人有著用生物技術(shù)為人類健康做貢獻的夢想。CAR-T是生物技術(shù)與癌癥治療最前沿的有效的結(jié)合?！暗俏覀兦逍训卣J識到，傳奇在藥物研發(fā)上是一家剛起步的公司，能和強生這樣的非常富有經(jīng)驗的跨國藥企一起合作往前走，我們就能在巨人的引導(dǎo)下，少走或不走彎路，并且在合作過程中從他們那里學(xué)習(xí)豐富的經(jīng)驗，這些從長遠來看是我們最看重的”，朱力談到當(dāng)時的抉擇。比起刷新一筆巨額交易記錄，金斯瑞顯然做了更長久務(wù)實的選擇。強生50:50的模式早就有過成功的例子。如今強生產(chǎn)品矩陣中的最強重磅炸彈之一——伊布替尼，便最先是強生通過這種模式與一家biotech公司Pharmacyclics合作做成的，直到后來Pharmacyclics被艾伯維以210億美元的價格收購。2021年伊布替尼全球銷售額逼近100億美元，這對biotech來說也是一個極其成功的范例。從正式合作開始前，金斯瑞希望復(fù)刻伊布替尼一樣的成功。和強生的合作給西達基奧侖賽的研發(fā)注入了加速劑。急速獲批臨床后，西達基奧侖賽拿下了中、美、歐三地所有能拿的加速通道。從簽約到美國首個獲批上市，僅僅花了4年時間。事實證明，選擇與強生合作是讓西達基奧侖賽研發(fā)提速的關(guān)鍵一手。“在過去合作的過程中，傳奇已經(jīng)建立了一整套獨立的研發(fā)生產(chǎn)體系和管線，未來傳奇將自行研發(fā)更多的細胞治療產(chǎn)品。我們也愿意利用我們的能力幫助中國現(xiàn)在的生物公司加速走向海外市場?！敝炝Ρ硎尽?/span>當(dāng)然，這里仍不能回答的一個問題是，為什么是金斯瑞能夠?qū)髌嫔锖虲AR-T推向前臺？ “我們剛開始也沒有想到傳奇能在這么短時間發(fā)展成今天的樣子?！敝炝μ寡浴?/span>今年金斯瑞成立20周年，從商業(yè)和盈利模式上看，金斯瑞業(yè)務(wù)發(fā)展的基本盤一直仍在 CRO服務(wù)上。而恰恰就是這樣一家CRO公司，搶在一眾轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)藥企巨頭前面孵化出了全球領(lǐng)先的創(chuàng)新藥公司，金斯瑞是如何做到的？在CRO領(lǐng)域，金斯瑞從自身最擅長的基因合成切入，走區(qū)別于競爭對手的差異化之路，在藍海中尋找到了自己的位置。但其創(chuàng)始團隊也早就意識到賽道太窄可能帶來的局限性，“我們可以做老大，但也知道只守在這里不可能把公司做大”。拓寬自身優(yōu)勢的嘗試和布局，金斯瑞從沒有停下過。金斯瑞每年都將相當(dāng)比例的營收投向研發(fā)創(chuàng)新。2021上半年金斯瑞研發(fā)費用達到了1.75億美元，同比增長51.6%，這些研發(fā)主要用于支持CRO/CDMO平臺的擴展和技術(shù)革新，也有一部分用于孵化面對創(chuàng)新診斷和治療的應(yīng)用。“從來沒有做過藥，并不代表我們不想做藥?！痹谥炝磥恚鹚谷痖_發(fā)創(chuàng)新藥是順理成章的事情，“我們的創(chuàng)始人團隊都是科學(xué)家出身，創(chuàng)業(yè)第一天起就懷揣開發(fā)出治愈疾病藥物的夢想?！绷_馬不是一天建成的，務(wù)實的金斯瑞選擇先扎穩(wěn)自己的優(yōu)勢。有了造血能力，CRO業(yè)務(wù)創(chuàng)造的現(xiàn)金流持續(xù)為金斯瑞的創(chuàng)新研發(fā)供血。朱力表示“十幾年前國內(nèi)對創(chuàng)新的認識遠沒有現(xiàn)在這樣深刻，很多企業(yè)舍不得把賺的錢放在研發(fā)上。但就算每天都能賺錢，不投入研發(fā)也永遠到不了國際市場，永遠只能在中國市場上打拼，而且往往在低水平打拼，我們不愿這樣?！?/span>和CRO領(lǐng)域一樣，在創(chuàng)新藥研發(fā)上，金斯瑞也決定從自己有優(yōu)勢的領(lǐng)域入手。2013年的JP摩根大會上，罹患急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）的小女孩Emily因得到CAR-T治療而完全緩解的消息一出，便被一直關(guān)注國際創(chuàng)新藥前沿動態(tài)的金斯瑞捕捉到了。基于對生物藥和細胞治療的技術(shù)儲備，結(jié)合在基因合成領(lǐng)域多年積累的平臺技術(shù)和能力，金斯瑞迅速在內(nèi)部組建團隊開始探索CAR-T細胞療法的研發(fā)。研發(fā)還未開始就面臨一個大難題，是選擇CD19靶點還是選擇BCMA靶點？彼時CAR-T藥物唯一被確認的靶點是CD19，雖未有藥物獲批上市但已被多個臨床試驗驗證過。風(fēng)險更小也意味著競爭者更多，CD19也是最熱的CAR-T靶點。而BCMA靶點則只有一家公司宣布在嘗試，基本沒有公開的臨床數(shù)據(jù)，存在諸多不確定性。金斯瑞愿意冒險，選擇了難度更大的BCMA靶點。不過除了膽大，金斯瑞顯然也做好了充足的準(zhǔn)備，“一是勇氣，二是科學(xué)的判斷?！敝炝@樣回憶。據(jù)了解，傳奇的CAR-T產(chǎn)品不僅僅是在靶點和適應(yīng)證上做了差異化選擇，在CAR的分子結(jié)構(gòu)上也擁有多項知識產(chǎn)權(quán)，比如LCAR-B38M選擇的雙特異性單域抗體，便是基于金斯瑞在整個抗體研發(fā)領(lǐng)域，尤其是單域抗體領(lǐng)域長達十年的積累。2014年孵化傳奇時，金斯瑞是第一家給全球范圍提供單域抗體服務(wù)的中國CRO公司?！斑@些重要的基礎(chǔ)是我們產(chǎn)品取得優(yōu)勢和療效的基石?！?/span>2014年7月，具有臨床免疫學(xué)根底的范曉虎博士加入金斯瑞，擔(dān)任抗體蛋白質(zhì)工程部負責(zé)人。據(jù)朱力介紹，金斯瑞在短期內(nèi)迅速完成了細胞治療的立項、戰(zhàn)略、組織架構(gòu)和人員組成等一系列工作，“一開始的實驗室和設(shè)備都是和其他部門共用，部分前期工作也在金斯瑞的技術(shù)平臺完成。”同年年底，研發(fā)團隊從三四個人開始，在金斯瑞主要高管的大力支持之下，專注于CAR-T細胞療法開發(fā)的傳奇之旅。之后用了不到3年的時間，傳奇生物就交出了亮眼的成績單，開發(fā)出了一款潛在的Best-in-class的BCMA CAR-T，當(dāng)時在國內(nèi)基本上沒有競爭對手。如今也順勢成為了全球首款由中國公司開發(fā)的BCMA CAR-T。“盡管有監(jiān)管收緊或別的因素影響，說到底出色的臨床試驗數(shù)據(jù)是沖破阻隔的關(guān)鍵。在這個層面上講，出色的數(shù)據(jù)就意味著創(chuàng)新。”資深業(yè)內(nèi)人士對E藥經(jīng)理人表示。去年12月，強生和傳奇生物在第63屆美國血液學(xué)會（ASH）上公布了西達基奧侖賽治療多發(fā)性骨髓瘤的最新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在對97名患者研究的長期結(jié)果中，有效緩解率ORR高達98%。在21.7個月的隨訪后，83%的接受西達基奧侖賽治療的患者達到了嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR），高于中位數(shù)約1年隨訪時報告的67%。95%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上，有些接受治療的患者已經(jīng)無病生存5年以上，這些人理論上可以認為被治愈了。傳奇延續(xù)。金斯瑞孵化出傳奇或許意外，但并不偶然?！斑@個模式是可以延續(xù)和復(fù)制的”，朱力指出，“內(nèi)生增長是金斯瑞的傳統(tǒng)，也是金斯瑞的優(yōu)勢，我們鼓勵創(chuàng)新孵化，未來還會有新東西生長出來?！?/span>今天的金斯瑞已經(jīng)成長為一家多領(lǐng)域“四處出擊”的平臺型biotech。不同于一般CRO企業(yè)將重心放在成本和效率上的路數(shù)，雖以基因合成CRO起家，金斯瑞的策略是在鞏固自身優(yōu)勢的同時，通過創(chuàng)新研發(fā)和孵化不斷把將優(yōu)勢的邊界擴大。金斯瑞將自身業(yè)務(wù)劃分為生命科學(xué)服務(wù)（以基因合成為核心的CRO）、生物藥CDMO、工業(yè)合成生物學(xué)和細胞療法四個板塊，每個版塊都孵化出了自己的子品牌。實際上在孵化傳奇生物之前，2013年金斯瑞就曾成功孵化出了以工業(yè)酶制劑業(yè)務(wù)為主的百斯杰。此后，通過一系列并購和合作，百斯杰打破國內(nèi)高性能酶制劑多數(shù)依賴進口的技術(shù)壁壘，獲得高速增長，是國家工信部“專精特新小巨人”企業(yè)，在工業(yè)酶制劑領(lǐng)域正在緊緊追趕行業(yè)領(lǐng)先的國際巨頭的腳步。金斯瑞的戰(zhàn)略乍看起來好像并不復(fù)雜，頗似攻城略地的軍事理論：集中優(yōu)勢兵力，一個一個擊破新的領(lǐng)域。不過知易行難，照本宣科換回的很可能只是紙上談兵般的失敗，現(xiàn)實中的例子不勝枚舉。“我們的創(chuàng)新并不盲目，而是有選擇性的?！敝炝藥經(jīng)理人表示。復(fù)盤金斯瑞成功的關(guān)鍵，的確在于穩(wěn)扎穩(wěn)打，一面鞏固優(yōu)勢，一面讓優(yōu)勢輻射所及的領(lǐng)域之間產(chǎn)生“化學(xué)反應(yīng)”。在主營的生命科學(xué)領(lǐng)域，金斯瑞就一面立足基因合成和分子生物學(xué)（含蛋白、抗體、多肽等多個業(yè)務(wù)板塊）業(yè)務(wù)的傳統(tǒng)優(yōu)勢，通過專利技術(shù)、工藝、產(chǎn)能保持在全球的競爭優(yōu)勢與高市場占有率，另一面依托優(yōu)勢將業(yè)務(wù)擴張至下游CRISPR、細胞分選和活化、GMP-based 質(zhì)粒和GCT的CDMO、合成生物學(xué)等眾多前沿領(lǐng)域。圍繞著核心優(yōu)勢一步步搭建平臺，金斯瑞逐漸形成了一張由協(xié)調(diào)互補的業(yè)務(wù)組合和上下游產(chǎn)業(yè)鏈組成的布局網(wǎng)，百斯杰，傳奇生物自然都包含其中。2021年5月，高瓴以共約81.23億港元（約合10億美元）的三筆投資成為金斯瑞的股東和戰(zhàn)略投資人，這三筆投資分別投給了金斯瑞和其下的傳奇生物、蓬勃生物。自此，金斯瑞孵化的生物藥CDMO品牌蓬勃生物浮出水面，為大眾所知曉。蓬勃生物重復(fù)著金斯瑞打造爆款的密碼。朱力透露，蓬勃生物最初不過也只是金斯瑞生物藥的一個事業(yè)部，隨著業(yè)務(wù)不斷增加成長為獨當(dāng)一面的子公司。依托金斯瑞平臺在生命科學(xué)業(yè)務(wù)的傳統(tǒng)優(yōu)勢，蓬勃生物選擇將細胞基因治療（GCT）放在其CDMO業(yè)務(wù)的重要位置。慢病毒和腺相關(guān)病毒為GCT產(chǎn)品主要載體，其中慢病毒是細胞治療中的理想載體，以CAR-T的生產(chǎn)為例一份數(shù)據(jù)顯示，2002-2017年以來所有公布的CAR-T臨床試驗的生產(chǎn)工藝路線統(tǒng)計中，54%選擇慢病毒載體。在金斯瑞CAR-T療法的經(jīng)驗優(yōu)勢的助力下，蓬勃生物得以在GCT CDMO領(lǐng)域后來居上?！霸谶@方面的競爭力我相信是勝過其他CDMO服務(wù)公司的。”朱力介紹。領(lǐng)軍人才的準(zhǔn)備是孵化成功的關(guān)鍵。實際上在蓬勃生物獨立運作之前，金斯瑞就邀請到了曾就職于安進和三星Bioepis的美籍韓裔博士Brian Min擔(dān)任蓬勃生物CEO，蓬勃生物的CDMO業(yè)務(wù)正在向臨床及大規(guī)模商業(yè)化階段快速推進。2021年10月22日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物與沃森生物三方達成mRNA疫苗項目合作，這項mRNA合作也實際驗證了蓬勃生物GCT CDMO業(yè)務(wù)大規(guī)模供應(yīng)商業(yè)化項目的能力。蓬勃生物還在推進GMP產(chǎn)能建設(shè)。據(jù)東吳證券研究報告顯示，金斯瑞規(guī)劃到2024年蓬勃生物國內(nèi)將具有超過3萬平方米的質(zhì)粒及病毒生產(chǎn)廠房。而在海外則已規(guī)劃GMP質(zhì)粒廠房與GMP病毒廠房，進一步鞏固其GCT CDMO業(yè)務(wù)在全球競爭中的領(lǐng)先優(yōu)勢。作為有著國內(nèi)GCT領(lǐng)域最豐富項目開發(fā)與供應(yīng)經(jīng)驗的CDMO，蓬勃生物成為新一個“傳奇式成功”似乎不會太遠。不止于此，孵化出“傳奇”的金斯瑞并沒打算在創(chuàng)新藥的路上停下來的意思，據(jù)朱力透露，金斯瑞還在計劃孵化更多的創(chuàng)新項目，目前提上議程中的有合成生物學(xué)方向，而這也是從去年開始在海外受到關(guān)注和資本青睞的領(lǐng)域。朱力也再次強調(diào)，“我們不反對me-too，但是我們更追求me-better or me-best”。對期待更多傳奇的中國Biopharma產(chǎn)業(yè)而言，走過20年的金斯瑞的選擇，或許提供了一種答案。
文章來源：E藥經(jīng)理人
