癌癥嚴(yán)重威脅著人類的身體健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年世界癌癥報告，2020年全球新發(fā)癌癥病例約1930萬例，死亡病例約1000萬例。
核藥作為一種新型醫(yī)學(xué)手段，在癌癥的臨床診療過程中發(fā)揮著巨大的作用。核藥是指含有放射性核素，供醫(yī)學(xué)診斷和治療用的一種特殊藥物。核藥可以分為診斷和治療兩大類。診斷類核藥也稱為顯像劑或示蹤劑，結(jié)合相應(yīng)的影像設(shè)備，能夠獲得體內(nèi)目標(biāo)器官和病變組織的影像或功能參數(shù)；治療類核藥則能夠特異性發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的定點清除，從而減少對正常組織的損傷。
根據(jù)MEDraysintell數(shù)據(jù)，2019年全球核藥市場規(guī)模約60億美元，其中診斷類核藥占據(jù)主要市場，但隨著越來越多的治療類核藥上市，將推動2030年全球核藥市場達(dá)到300億美元左右。
作為世界三大藥企之一的諾華（Novartis），近年來也在核藥市場積極布局：斥資60億美元搭建放射性配體療法（Radioligand Therapy，RLT）平臺，擁有多款核藥上市產(chǎn)品和十余條研發(fā)管線，積極建立廣泛的合作關(guān)系……本文將對此進(jìn)行詳細(xì)介紹。
斥資60億美元完成兩次收購，搭建放射性配體療法平臺
諾華，于1996年由汽巴-嘉基和山德士合并而成，是全球領(lǐng)先的醫(yī)藥健康企業(yè)，總部設(shè)在瑞士，業(yè)務(wù)遍及全球150多個國家和地區(qū)。諾華擁有多元化的業(yè)務(wù)組成，涵蓋創(chuàng)新專利藥、眼科保健、非專利藥、消費者保健和疫苗等多個領(lǐng)域，并在這些領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先位置。在2019年將愛爾康（眼科）分拆上市后，諾華進(jìn)一步專注于制藥業(yè)務(wù)。當(dāng)前的整體業(yè)務(wù)可劃分為創(chuàng)新藥（Innovative Medicines）和仿制藥（Sandoz）兩條主線。創(chuàng)新藥是諾華的主導(dǎo)業(yè)務(wù)，是其主要收入來源。2021前三季度（1-9月），諾華創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)凈銷售額為313億美元，同比增長9%（按恒定匯率增長6%），占諾華總凈銷售額約82%。創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)下面設(shè)有兩大業(yè)務(wù)單元：諾華腫瘤學(xué)和諾華制藥。諾華認(rèn)為沒有單一的方法可以完全治愈癌癥，因此其腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)單元共開發(fā)了四個不同的治療平臺，以期達(dá)到全方位癌癥護理的效果。放射性配體療法就屬于諾華腫瘤學(xué)四大治療平臺之一。放射性配體療法將靶向化合物（配體）與放射性同位素結(jié)合，形成放射性配體。在放射性配體進(jìn)入血液后，就會與癌細(xì)胞上的特定標(biāo)志物或受體結(jié)合，一旦結(jié)合就釋放放射性同位素，破壞并殺死癌細(xì)胞。▲ 放射性配體療法示意圖（圖源：Novartis官網(wǎng)）相比于傳統(tǒng)的腫瘤治療法，放射性配體療法具有精準(zhǔn)靶向、強力殺傷、有限損傷的優(yōu)點，在臨床中對于腫瘤的治療發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。諾華的放射性配體療法平臺主要是通過收購法國創(chuàng)新藥上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA）搭建起來的。2017年10月，諾華以39億美元收購了AAA，以及其主要產(chǎn)品Lutathera和技術(shù)平臺，進(jìn)一步擴充了自己的腫瘤產(chǎn)品研發(fā)管線。把時間線拉回到2002年。在這一年，物理學(xué)家Stefano Buono基于自己在歐洲核研究組織(CERN)工作的靈感在法國創(chuàng)立了AAA。AAA自創(chuàng)立之日起，就專注于放射性藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，逐漸建立起豐富的產(chǎn)品管線，并積極開拓全球化業(yè)務(wù)。▲ AAA被諾華收購前的發(fā)展歷史（數(shù)據(jù)來源：AAA官網(wǎng)）諾華在收購AAA后，繼續(xù)擴大其放射性配體療法平臺，在2018年再擲21億美元收購生物制藥公司Endocyte，獲得了更多的RLT候選藥物，包括用于治療前列腺癌的177Lu-PSMA-617和255Ac-PSMA-617。如今，Endocyte已被合并到AAA旗下。通過這兩次收購，諾華建立并拓展了放射性配體療法平臺，擁有1款上市產(chǎn)品：Lutathera（177Lu-DOTATATE），以及5款研發(fā)產(chǎn)品：177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-R2、177Lu-NeoB、177Lu-FF58、255Ac-PSMA-617。與此同時，除了放射性配體療法，諾華也建立了豐富的精密成像產(chǎn)品和研發(fā)管線。如下圖所示，諾華目前在售幾種主要用于臨床腫瘤學(xué)、心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、傳染病和炎癥性疾病的精密成像產(chǎn)品，比如NETSPOT(68Ga-DOTATATE溶液制備試劑盒)、GLUSCAN/BARNASCAN(FDG示蹤劑)。而精密成像研發(fā)管線則主要有5條，如68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-R2、18F-CTT1057、68Ga-NeoB、68Ga-FF58。▲ AAA精密成像產(chǎn)品和研發(fā)管線根據(jù)諾華年報，所有AAA品牌（包括Lutathera和放射性藥物診斷產(chǎn)品）2019年全年銷售額6.79億美元，同比增長91%。2020全年銷售額6.81億美元，與上年基本持平。諾華憑借其在RLT商業(yè)化方面的全球?qū)I(yè)知識，已經(jīng)與17個國家的400多個中心建立了合作關(guān)系，分銷網(wǎng)絡(luò)覆蓋30多個國家。旗下的AAA在12個國家擁有共31個站點，其中包括在8個國家的19個生產(chǎn)設(shè)施，用于生產(chǎn)靶向放射配體療法和精密成像放射配體。主抓Lu-177核素優(yōu)勢，將擁有兩款FDA放射性治療產(chǎn)品
諾華目前主要擁有6種放射性配體療法，其中5種都是用Lu-177標(biāo)記的。下面將重點介紹兩款Lu-177標(biāo)記的重磅產(chǎn)品。● Lutathera（177Lu- DOTATATE）：FDA批準(zhǔn)的首個肽受體放射性核素療法Lutathera（177Lu-DOTATATE）是一種放射性標(biāo)記的生長抑素類似物，可用于治療生長抑素受體陽性的胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NETs），包括成人前腸、中腸、后腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。Lutathera分子內(nèi)的奧曲肽可以與腫瘤細(xì)胞表明的生長抑素受體相結(jié)合，將放射性同位素Lu-177運送到細(xì)胞內(nèi)部，通過發(fā)射β射線損傷腫瘤細(xì)胞。Lutathera于2018年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，同時也是FDA批準(zhǔn)的首個肽受體放射性核素療法（PRRT）。該批準(zhǔn)基于Lutathera的兩項研究支持。第一項關(guān)鍵性隨機III期臨床研究NETTER-1表明，與雙劑量長效奧曲肽（Sandosatin）相比，Lutathera使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險大幅降低79%。第二項研究是FDA開展的Expanded Access項目的組成部分，表明Lutathera在360名GEP-NETs患者組成的亞群里，讓16%的患者出現(xiàn)部分腫瘤縮小。Lutathera最新的III期NETTER-1試驗（2021年）的初步分析顯示，在晚期中腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中，177Lu-DOTATATE加長效奧曲肽與單獨使用大劑量長效奧曲肽相比，無進(jìn)展生存期顯著改善。Lutathera上市后銷售額迅速增長，2018年銷售額為1.67億美元，2019年銷售額達(dá)到4.41億美元，同比增長167%。受到新型冠狀病毒肺炎影響，2020年Lutathera全年實現(xiàn)凈銷售額4.45億美元，同比增長1%，與上一年基本持平，在當(dāng)年AAA在售品牌中占比約65%使用Lutathera進(jìn)行治療的醫(yī)療中心，也從2018年的100多家，增長到了2020年的384家。● 177Lu-PSMA-617：新型前列腺癌靶向藥物，已提交上市申請177Lu-PSMA-617主要用于靶向前列腺特異性性膜抗原（PSMA），這種抗原對良性和惡性前列腺上皮細(xì)胞具有高度特異性，存在于大約80%的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，是診斷和治療該疾病的潛在靶點。177Lu-PSMA-617在進(jìn)入血液后，會與表達(dá)PSMA的前列腺細(xì)胞結(jié)合，因此腫瘤與正常組織相比對藥物的攝取率更高。一旦結(jié)合，來自放射性同位素的輻射就會損害腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤細(xì)胞繁殖或者破壞正常細(xì)胞。放射性同位素的輻射僅在很短距離內(nèi)發(fā)揮作用，因此能夠最大限度減少對周圍細(xì)胞造成的損害。諾華共招募了831例患者，開展了177Lu-PSMA-617治療PSMA陽性mCRPCIII期VISION研究。研究最新結(jié)果（2021年）顯示177Lu-PSMA-617能夠顯著提高mCRPC患者的生存期。實驗數(shù)據(jù)表明，與單用最佳標(biāo)準(zhǔn)治療相比，接受177Lu-PSMA-617聯(lián)合最佳標(biāo)準(zhǔn)治療的男性患者的死亡風(fēng)險降低38%（中位總生存期獲益4個月），其影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低60%（中位放射學(xué)無進(jìn)展生存期獲益5個月）。此外，諾華還有兩項關(guān)于177Lu-PSMA-617的試驗正在進(jìn)行中，這兩項試驗分別研究177Lu-PSMA-617在未經(jīng)紫杉類治療的CRPC（PSMAfore）和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（PSMAddition）中的臨床療效，以達(dá)到在疾病更早階段開始進(jìn)行干預(yù)治療的目標(biāo)。177Lu-PSMA-617已在2021年獲得FDA授予的突破性藥物資格（BTD），用于治療mCRPC。并且，Novartis已經(jīng)向FDA提交了177Lu-PSMA-617的上市申請，并被授予優(yōu)先審查。
諾華在推進(jìn)治療類核藥研發(fā)的同時，積極推進(jìn)診療一體化發(fā)展，開發(fā)了多款與適應(yīng)癥配套的診斷類核藥，以達(dá)到可視化診斷與精準(zhǔn)治療的雙重目的。● 68Ga-DOTATATE：針對NET的上市診斷類核藥Netspot（68Ga-DOTATATE注射液的試劑盒）是一種用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像的放射性診斷劑，適用于有生長抑素受體陽性內(nèi)分泌瘤（NET）的成人以及兒童患者。2016年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Netspot，該批準(zhǔn)基于Netspot的三項研究。第一項研究對比68Ga-DOTATE和已獲批藥物的圖像，然后用CT/MRI進(jìn)行確認(rèn)；第二項使用組織病理學(xué)或臨床隨訪作為參考評估68Ga-DOTATE圖像；第三項研究使用68Ga-DOTATE圖像評估NET復(fù)發(fā)患者。三項研究結(jié)果都證實了68Ga-DOTATE圖像在確認(rèn)NET位置方面的有用性。● 68Ga-PSMA-11：獲FDA批準(zhǔn)，首款用于PSMA陽性病變PET成像的藥物68Ga-PSMA-11是一種放射性診斷劑，適用于疑似前列腺癌轉(zhuǎn)移的患者，也適用于基于血清前列腺特異性抗原（PSA）水平升高而懷疑前列腺癌復(fù)發(fā)的患者。68Ga-PSMA-11以靜脈注射形式給藥，一旦注射給藥，就會和PSMA結(jié)合,并通過PET成像，指示身體組織中存在的PSMA陽性前列腺病變。68Ga-PSMA-11于2020年12月獲得FDA批準(zhǔn)，成為首款用于前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽性病變正電子發(fā)射斷層掃描(PET)成像的藥物。建立廣泛合作關(guān)系，挖掘發(fā)展新動能
近年來，諾華不斷加緊在核藥市場布局的步伐。除了兩次大的收購，諾華還持續(xù)通過建立合作關(guān)系，擴大靶向放射性配體治療管道，并加大新型治療候選藥物的研發(fā)力度，探索針對癌癥的新型靶向療法。通過和日本放射性藥物公司FUJIFILM Toyama Chemical、索菲子公司iTheranostics等建立合作關(guān)系，諾華獲得了FF-1058、FAPI-46、FAPI-74的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，這將有助于諾華擴大放射性配體療法管道，增強市場競爭力。與此同時，諾華不忘積極開展對核藥企業(yè)的投資。2021年3月，諾華投資了生物技術(shù)公司Aktis Oncology。該公司致正在開發(fā)新型α放射療法，以提高傳統(tǒng)實體瘤療法的療效，同時限制毒性。諾華對核藥市場的重視，還能透過其在2021年達(dá)成的兩項高額戰(zhàn)略合作略窺一二。2021年4月，諾華與DNA損傷反應(yīng)(DNA Damage Response,DDR)公司Artios pharma Limited開展全球合作，開發(fā)并驗證下一代DDR靶標(biāo)，以擴充諾華的放射性配體療法（RLT）管線。在為期三年的合作中，Artios和諾華將進(jìn)行目標(biāo)發(fā)現(xiàn)和驗證。此后，諾華將選擇三種獨家DDR靶點，并獲得這些靶點的全球權(quán)利，用于其RLT。根據(jù)協(xié)議條款，諾華將支付2000萬美元的預(yù)付款，并提供短期研究經(jīng)費支持合作。Artios Pharma將有資格獲13億美元的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、監(jiān)管和基于銷售的里程碑以及特許權(quán)使用費。2021年12月，諾華與臨床階段的生物技術(shù)公司Molecular Partners達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方計劃將Molecular Partners自主研發(fā)的DARPin技術(shù)平臺和諾華獨特的放射性配體療法（RLT）有機結(jié)合，旨在將放射性配體直接靶向身體任何部位的腫瘤細(xì)胞，探索針對癌癥的新型靶向療法。根據(jù)合作條款，諾華將向其支付2000萬美元的預(yù)付款，最高達(dá)5.6億美元潛在的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款等。諾華從收購、產(chǎn)品研發(fā)、投資、戰(zhàn)略合作等方面加大對核藥市場的投入，積極入場布局，成為核藥市場巨頭企業(yè)的決心可見一斑。
文章來源：動脈新醫(yī)藥
