疫苗拯救了無(wú)數(shù)生命。新冠疫情期間，疫苗作為對(duì)抗新冠的主力選手紅極一時(shí)，mRNA疫苗更是乘著新冠的東風(fēng)，迅速發(fā)展、產(chǎn)業(yè)化。實(shí)際上，mRNA疫苗的研發(fā)初衷是為了治療癌癥。疫苗不僅可以預(yù)防傳染病，在防治癌癥方面也有很大的想象空間。
除了不斷研究的腫瘤藥物，近30年來(lái)人們對(duì)腫瘤疫苗的研究從未中斷，但效果不理想。2010年第一款治療癌癥的疫就在美國(guó)獲批上市，卻并未成為腫瘤疫苗崛起的開端。相反，第一款腫瘤疫苗因療效一般、價(jià)格昂貴而淡出市場(chǎng)。此后，腫瘤疫苗的發(fā)展更是停滯不前，后來(lái)者紛紛折戟。
不過(guò)，隨著新抗原的出現(xiàn)以及mRNA技術(shù)的成熟，腫瘤疫苗有望擺脫失敗陰影，成果突圍。
屢戰(zhàn)屢敗的攻克史 疫苗的誕生，堪稱醫(yī)學(xué)史上的重要?jiǎng)倮?。疫苗通過(guò)訓(xùn)練免疫系統(tǒng)快速和特異性地消滅對(duì)應(yīng)的病原體，預(yù)防多種傳染病，最終徹底消滅傳染性疾病，比如天花。 這一次，在對(duì)抗新冠病毒的戰(zhàn)疫中，疫苗再一次大顯身手。 疫苗不僅能夠預(yù)防傳染病，還能防治癌癥。疫苗在癌癥中的應(yīng)用，是其在醫(yī)療領(lǐng)域的延伸——無(wú)論是用于預(yù)防傳染病還是預(yù)防或治療癌癥，疫苗都可以通過(guò)相似的機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用：把腫瘤抗原作為免疫物質(zhì)注射到體內(nèi)，激活免疫細(xì)胞，將腫瘤細(xì)胞識(shí)別為需要消除的外來(lái)物質(zhì)。 例如，CD8+ T細(xì)胞是一類極其重要的抗腫瘤免疫細(xì)胞，可以選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，甚至最終根除腫瘤組織。而實(shí)際情況是，這些CD8+ T細(xì)胞往往存在各種各樣的功能缺失，受到抑制。腫瘤疫苗的作用就是激活這些免疫細(xì)胞。這為我們攻克癌癥帶來(lái)新希望，但現(xiàn)實(shí)不盡如人意。 1890年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)通過(guò)外源刺激免疫反應(yīng)，能使腫瘤消退。這成為了癌癥治療疫苗的理論基石。但由于缺乏對(duì)腫瘤抗原的了解，腫瘤疫苗發(fā)展緩慢。迄今為止，F(xiàn)DA只在2010年批準(zhǔn)過(guò)一款治療性疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。遺憾的是，作為第一款獲批的腫瘤疫苗，Provenge沒能夠開創(chuàng)腫瘤疫苗新紀(jì)元。由于Provenge并沒有帶來(lái)顛覆性的療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Provenge僅僅將患者的總體生存期延長(zhǎng)4.1個(gè)月。 Provenge效果一般，價(jià)格卻不便宜。生產(chǎn)成本高昂，Provenge每療程價(jià)格高達(dá)9.3萬(wàn)美元。而同樣治療前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺分別在2011年和2012年上市，價(jià)格僅為Provenge的一半。Provenge的銷量遠(yuǎn)低于預(yù)期，其研發(fā)公司Dendreon最終也以破產(chǎn)告終。 醫(yī)學(xué)界對(duì)腫瘤疫苗的研究從未中斷，但效果均不理想。腫瘤疫苗的研發(fā)更是頻頻失敗。Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T和Agenus的Prophage G-200也先后在臨床試驗(yàn)中以失敗告終。 Provenge之后，仍未有任何一款癌癥治療疫苗成功上市。難道腫瘤疫苗只是南柯一夢(mèng)？腫瘤疫苗難以研制成功的原因是什么？ 抗原突破口 抗原是腫瘤疫苗的核心。腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后，會(huì)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。 理想的情況下，腫瘤疫苗所選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞中，并且是癌細(xì)胞存活所必需的，而在正常細(xì)胞中不存在。但想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。此前，腫瘤疫苗所選用的抗原絕大多數(shù)是腫瘤相關(guān)抗原。 腫瘤相關(guān)抗原，是指能在腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先或異常表達(dá)的自身抗原，但同時(shí)其也可能在正常細(xì)胞中表達(dá)，如HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2）、PSA（前列腺特異性抗原）。 其中，部分抗原的確有不錯(cuò)的表現(xiàn)。最受關(guān)注的要數(shù)GP2腫瘤疫苗。2020年在圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，Greenwich LifeSciences公司公布了Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，能使手術(shù)后HER2/neu3陽(yáng)性乳腺癌患者5年無(wú)病生存率達(dá)到了100％，復(fù)發(fā)率為0％。不過(guò)，更多的腫瘤相關(guān)抗原研究還是以失敗告終。 擺在腫瘤相關(guān)抗原面前的有兩道坎： 腫瘤相關(guān)抗原是一種自身抗原，因而患者對(duì)這些抗原可能已經(jīng)出現(xiàn)中樞耐受。人體的免疫系統(tǒng)為了不誤傷人體，會(huì)將自身存在的抗原加入了“白名單”，免疫系統(tǒng)也難以產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。 腫瘤相關(guān)抗原在正常細(xì)胞中也有存在，這就導(dǎo)致在免疫系統(tǒng)受到刺激后，正常細(xì)胞可能也會(huì)被誤傷。 這兩個(gè)因素導(dǎo)致許多腫瘤疫苗在研發(fā)的過(guò)程中，難以達(dá)到理想的殺傷腫瘤效果，還會(huì)帶來(lái)不良反應(yīng)。 隨著新技術(shù)的發(fā)展，腫瘤新抗原逐步進(jìn)入科學(xué)家視野。新抗原通常由腫瘤細(xì)胞基因組突變產(chǎn)生，僅存在于腫瘤細(xì)胞。由于正常細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生和表達(dá)新抗原，所以能更有效激發(fā)人體的免疫反應(yīng)。 2021年《Nature medicine》發(fā)表的一篇文章實(shí)了新抗原在臨床試驗(yàn)中的抗癌潛力。8名晚期黑色素瘤患者在術(shù)后接受個(gè)性化新抗原NeoVax疫苗治療，平均生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4年。 過(guò)去幾年間，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了大量新抗原，其中有些可以促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。這或許能夠成為腫瘤疫苗研發(fā)的突破口。 多手段聯(lián)動(dòng) 完成抗原的選擇后，如何扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制情況，又是一個(gè)新問(wèn)題。 腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周圍環(huán)境也有著密切的關(guān)系。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效都會(huì)受到抑制。比如，CD8+ T細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制。 因此，免疫逃避機(jī)制是削弱腫瘤疫苗療效的主要障礙之一，實(shí)體瘤尤其明顯，包括炎性腫瘤T細(xì)胞耗竭、免疫豁免型腫瘤缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)以及免疫沙漠型腫瘤抗原呈遞過(guò)程缺陷，即冷TME。 歸根結(jié)底，腫瘤疫苗開發(fā)如此艱難，核心在于人體免疫太過(guò)于復(fù)雜。很多時(shí)候，免疫是曲線波動(dòng)的，并非線性。腫瘤也不是單靠疫苗就能解決的，多半是采取各種手段協(xié)同作用。比如mRNA疫苗與PD-1的聯(lián)用：腫瘤疫苗負(fù)責(zé)暴露腫瘤細(xì)胞的位置，PD-1負(fù)責(zé)全力殺傷腫瘤細(xì)胞。這種組合方法可以幫助克服許多實(shí)體瘤中普遍存在的免疫耐受微環(huán)境，并啟動(dòng)疫苗的免疫原性。 另一方面，對(duì)浸潤(rùn)但未充分啟動(dòng)T細(xì)胞的腫瘤進(jìn)行抗PD-1治療，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，而在抗PD-1治療之前通過(guò)腫瘤疫苗治療，可對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行最佳啟動(dòng)，克服抗PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭問(wèn)題，并消除腫瘤。 此外，PD1的有效性依賴于已預(yù)存的可識(shí)別腫瘤抗原的浸潤(rùn)T細(xì)胞，因此對(duì)于未形成識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞克隆患者人群，注射腫瘤疫苗是極其重要的治療環(huán)節(jié)。 這種聯(lián)用也成為了新的熱點(diǎn)。mRNA疫苗先驅(qū)Moderna與BioNtech都布局了mRNA疫苗與PD-1聯(lián)用領(lǐng)域。 目前腫瘤疫苗的失敗并不意味著疫苗的思路和方法是錯(cuò)誤的。相反，如果與其他免疫療法結(jié)合，有可能實(shí)現(xiàn)“1+1>2”。 誰(shuí)能率先突圍 盡管一路磕磕碰碰，腫瘤疫苗技術(shù)距離成功越來(lái)越近。目前，各家藥企都在探尋可行路徑。 Greenwich LifeSciences公司GP2疫苗就是針對(duì)特定抗原，激活相應(yīng)的免疫細(xì)胞。GP2是含有9個(gè)氨基酸的跨膜肽，來(lái)源于HER2/neu蛋白，可以訓(xùn)練患者的T細(xì)胞識(shí)別并摧毀表達(dá)HER2/neu的癌癥細(xì)胞，避免復(fù)發(fā)。這與一般疫苗作用類似。 Greenwich LifeSciences公司則不同，Moderna走高度個(gè)性化定制路線。其mRNA-4157 首先對(duì)患者的癌癥組織和血液樣本中的癌細(xì)胞進(jìn)行二代測(cè)序，找到基因突變的位點(diǎn)；接著，根據(jù)患者免疫系統(tǒng)的獨(dú)特特征和癌癥的特定突變，選擇出最能夠激發(fā)人體免疫反應(yīng)的新抗原序列；最后，創(chuàng)建能夠編碼每種突變的疫苗，并將其加載到單個(gè)mRNA分子上。 隨著疫苗注射到患者體內(nèi)，mRNA上攜帶的指令會(huì)告訴癌細(xì)胞表達(dá)所選的新表位，這樣患者自身的免疫系統(tǒng)就能夠識(shí)別出癌細(xì)胞并精準(zhǔn)地殺滅它們。 2020年，Moderna的腫瘤疫苗mRNA-4157就與K藥進(jìn)行了聯(lián)合對(duì)抗腫瘤的臨床試驗(yàn)。在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中，mRNA-4157與K藥聯(lián)用，對(duì)HPV陰性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的治療效果，達(dá)到了50%的總緩解率（ORR）和9.8個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）。 BioNTech則嘗試輔助路線。其CAR-T聯(lián)合療法BNT211由兩種療法組成，分別為針對(duì)癌胚抗原Claudin-6(CLDN6)的自體CAR-T細(xì)胞療法和一種編碼CLDN6的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增RNA疫苗(CARVac)。疫苗會(huì)在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)CLDN6，刺激體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。因此該疫苗具有增強(qiáng)CAR-T活性的潛力，即使在低CAR-T劑量下，也能實(shí)現(xiàn)并保持治療效果。 在今年的AACR大會(huì)上，BioNtech披露了CAR-T+CARVac聯(lián)合治療Claudin6陽(yáng)性實(shí)體瘤的一期臨床初步數(shù)據(jù)。12例可評(píng)估患者中，在用藥的第12周，6例出現(xiàn)部分緩解，其中5例腫瘤縮小范圍在50%~73%。數(shù)據(jù)顯示，CAR-T+CARVac的對(duì)于實(shí)體瘤的效果顯著。 CAR-T雖然對(duì)于血液瘤效果很好，但是實(shí)體瘤一直是CAR-T難以攻破的領(lǐng)域。而腫瘤疫苗的加入，或許將為CAR-T攻破實(shí)體瘤提供了新的可能。 毋庸置疑，腫瘤市場(chǎng)很大，腫瘤治療疫苗始終備受關(guān)注。未來(lái)，也會(huì)有越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企入局。目前斯微生物、威斯津、深信生物、藍(lán)鵲生物等都已經(jīng)或者準(zhǔn)備入局。誰(shuí)能率先成功，無(wú)疑也會(huì)成為免疫治療時(shí)代的寵兒。
文章來(lái)源：氨基財(cái)經(jīng)/方濤之
