今日（5月10日），中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，Arbutus Biopharma和齊魯制藥聯(lián)合提交了AB-729注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并獲得受理。公開(kāi)資料顯示，AB-729是Arbutus公司開(kāi)發(fā)的一款用于治療或預(yù)防乙型肝炎的RNAi藥物。2021年12月，齊魯制藥與Arbutus公司就該候選藥在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議和戰(zhàn)略合作，這項(xiàng)合作首付款和里程碑付款高達(dá)2.85億美元。
慢性乙型肝炎是由慢性乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種可能危及生命的肝臟感染，可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。慢性乙肝之所以難于治愈，除了HBV在體內(nèi)復(fù)制以外，病毒生成的大量蛋白會(huì)抑制人體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞無(wú)法起到控制病毒復(fù)制的作用。因此，想要重新激發(fā)免疫細(xì)胞的功能，需要降低病毒蛋白的表達(dá)。RNA干擾（RNAi）是一種存在于活細(xì)胞中的機(jī)制，它抑制特定基因的表達(dá)，從而影響特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。AB-729是一種靶向肝細(xì)胞的RNAi藥物，它采用了Arbutus公司開(kāi)發(fā)的新型共價(jià)偶聯(lián)N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送技術(shù)，能夠皮下注射。在臨床前模型中，AB-729可以抑制HBV病毒復(fù)制，減少所有病毒RNA轉(zhuǎn)錄副本，并降低所有HBV抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg），在所有HBV基因型中顯示出泛基因型活性。
▲AB-729作用機(jī)理（圖片來(lái)源：參考資料[4]）2021年12月，齊魯制藥與Arbutus公司就AB-729在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議和戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。根據(jù)協(xié)議條款，Arbutus公司將收到4000萬(wàn)美元的預(yù)付款，并有權(quán)在達(dá)到某些開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑后獲得高達(dá)2.45億美元的額外付款。另外，Arbutus公司還有權(quán)獲得兩位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)，及1500萬(wàn)美元的股權(quán)投資。在海外，AB-729已進(jìn)入2期臨床研究階段。本次AB-729的臨床申請(qǐng)獲CDE受理意味著該藥也有望將在中國(guó)開(kāi)展臨床研究。AB-729針對(duì)乙型肝炎的效果已在臨床研究中得到初步驗(yàn)證。在2021年舉行的歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）國(guó)際肝臟大會(huì)（ILC2021）上，Arbutus公司公布了AB-729的一項(xiàng)研究結(jié)果。這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于之前接受過(guò)至少6個(gè)月的穩(wěn)定核苷（酸）類似物治療的HBV感染者，所有給藥方案均導(dǎo)致HBsAg顯著下降，75%（15/20）的受試者HBsAg下降至100 IU/mL以下。在給藥20周時(shí)，所有給藥方案中，受試者的HBsAg水平呈現(xiàn)出一個(gè)持續(xù)且穩(wěn)定的平臺(tái)期。此外，研究還在部分受試者中觀察到血漿中干擾素-γ（IFN-γ）水平升高、HBV特異性T細(xì)胞的增殖，或HBV特異性T細(xì)胞表達(dá)的IFN-γ水平升高。這些生物標(biāo)志物水平的升高表明，使用AB-729長(zhǎng)期抑制HBsAg水平之后，可能重新“喚醒”人體免疫系統(tǒng)對(duì)HBV的特異性應(yīng)答。希望AB-729這款RNAi藥物后續(xù)臨床研究順利進(jìn)行，早日為患者帶來(lái)新的治療選擇。
[1] 中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng). Retrieved May 10, 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2]Arbutus and Qilu Pharmaceutical Enter into an Exclusive Licensing Agreement and Strategic Partnership to Develop and Commercialize AB-729. Retrieved Dec 13, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/news-releases/news-release-details/arbutus-and-qilu-pharmaceutical-enter-exclusive-licensing[3] Arbutus Announces New Data on AB-729 and AB-836 Programs with Presentation of Five Abstracts at the EASL International Liver Congress? 2021 - All Selected for Best of ILC?. Retrieved June 27, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/index.php/news-releases/news-release-details/arbutus-announces-new-data-ab-729-and-ab-836-programs[4] Repeat dosing of the GalNAc-siRNA AB-729 in subjects with chronic hepatitis B results in robust and sustained HBsAg suppression. Retrieved June 27, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/static-files/a7e1c49a-09eb-47a7-9e96-48fe9f7faef1
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