被認為能夠靶向不可成藥靶點的蛋白降解劑，已經(jīng)成為小分子制藥領(lǐng)域的“新寵兒”。以PROTAC與分子膠為代表的蛋白降解技術(shù)已嶄露頭角，布局這一賽道的投資、并購交易從未斷過。近日，動脈新醫(yī)藥第一時間獲悉，達歌生物（Degron Therapeutics）已正式簽約完成2200萬美元A輪融資。本次融資由冪方健康基金領(lǐng)投，德屹資本、BV百度風(fēng)投、芯航資本跟投，公司種子輪股東凱風(fēng)創(chuàng)投和元生創(chuàng)投繼續(xù)加持。資金將主要用于公司發(fā)展管線產(chǎn)品和進一步擴大其分子膠技術(shù)平臺建設(shè)。達歌生物聚焦分子膠水類小分子新藥，旨在成為全球領(lǐng)先的創(chuàng)新型蛋白降解藥物研發(fā)公司，目前已組建具有國際化視野和豐富行業(yè)經(jīng)驗的研發(fā)和管理團隊，希望能夠在傳統(tǒng)小分子抑制劑不可成藥靶點的發(fā)現(xiàn)和驗證上，進行全新化合物從頭設(shè)計、合成和篩選，提供臨床前及臨床研究上源頭創(chuàng)新的方案與路徑，以新的治療模式滿足患者需求。強強聯(lián)合，聚焦源頭創(chuàng)新
達歌生物的創(chuàng)立，始于公司首席執(zhí)行官鄒麗暉（Lily Zou）博士與首席科學(xué)家倉勇教授的一拍即合。
兩人相識多年，但真正的深入交流是在2021年，那時達歌尚在雛形，需要完善的團隊支撐起未來發(fā)展?！拔液蛡}教授的理念特別一致，都是想實實在在做源頭創(chuàng)新，做在產(chǎn)品與技術(shù)上都能夠領(lǐng)先世界的企業(yè)?！编u麗暉談到。鄒麗暉曾在頂級咨詢公司、國際大型制藥企業(yè)和小型生物技術(shù)公司先后從事研發(fā)、BD、投資、戰(zhàn)略、市場營銷等多方面工作，憑借對于各個學(xué)科的探索精神，積累了全面的科學(xué)知識與豐富的商業(yè)及團隊管理經(jīng)驗。在創(chuàng)業(yè)之前，她曾擔(dān)任復(fù)星醫(yī)藥美國公司CEO，不僅一手創(chuàng)建了復(fù)星醫(yī)藥的美國公司，還組建了復(fù)星位于波士頓的創(chuàng)新孵化器。對創(chuàng)新藥早期項目的投資，激發(fā)了她對分子膠領(lǐng)域的興趣。在小分子制藥領(lǐng)域，大部分企業(yè)更聚焦在靶點的尋找，而非技術(shù)的革新，但靶向蛋白降解技術(shù)則有望打破現(xiàn)狀。在鄒麗暉看來，在細胞治療與基因編輯為生物醫(yī)藥帶來技術(shù)革命的當(dāng)下，分子膠蛋白降解技術(shù)將為小分子藥物這一主流治療方式的創(chuàng)新帶來新生力量。碰巧的是，上?？萍即髮W(xué)的倉勇教授，在靶向蛋白降解技術(shù)領(lǐng)域有著二十多年的研發(fā)經(jīng)驗。他曾擔(dān)任桑福德伯納姆醫(yī)學(xué)研究所助理教授和浙江大學(xué)教授，是蛋白泛素降解領(lǐng)域的專家，專攻新型分子膠藥物的篩選和機制研究，以及其在腫瘤靶向和免疫治療中的應(yīng)用。一位在學(xué)術(shù)界積累深厚，一位在商業(yè)界經(jīng)驗豐富，二人的合作由此達成，達歌生物的創(chuàng)新之路正式開啟。剛成立一年，達歌生物已經(jīng)建成一個高度專業(yè)的科研團隊專注研發(fā)公司的核心技術(shù)，并大量利用CRO資源來完成非核心日常工作。公司內(nèi)部的生物、化學(xué)以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)三大部門在資深科學(xué)家的領(lǐng)導(dǎo)下齊頭并進，而即將成立的AI計算部門，也將為分子膠藥物的研發(fā)帶來新的影響力。打造差異化優(yōu)勢，構(gòu)建技術(shù)壁壘
分子膠降解劑的發(fā)展歷程不過短短幾年，但已顯現(xiàn)出強大的治療潛力。與小分子抑制劑相比，分子膠通過靶向降解蛋白質(zhì)，可避開小分子抑制劑的耐藥性；而與目前火爆的PROTAC技術(shù)相比，分子膠不需要結(jié)合口袋，類似“雙面膠”的特性，讓它有能力靶向更多不可成藥靶點；同時，分子量小、成藥性好、有小分子藥物可普及性的優(yōu)點，也造就了它能夠更廣泛地應(yīng)用于治療腫瘤、炎癥、慢性病等適應(yīng)癥領(lǐng)域的優(yōu)勢。
雖然優(yōu)勢明顯，但需要突破的難題也不少。首先，分子膠通過誘導(dǎo)或穩(wěn)定E3泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白相互作用，實現(xiàn)對靶蛋白的招募和降解，但是，這種三元復(fù)合物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致分子膠無法用化學(xué)方法直接設(shè)計；其次，分子膠需要特定化學(xué)構(gòu)成完成對靶蛋白的選擇性招募，所以缺乏定向設(shè)計的化合物文庫會讓分子膠藥物無法進行精準(zhǔn)篩選；最后，分子膠和靶蛋白的互作需要一系列復(fù)雜的體外和體內(nèi)生物驗證，而且分子膠的先導(dǎo)化合物優(yōu)化，及其藥效藥理研究都沒有大量數(shù)據(jù)積累，給藥物的臨床推進帶來挑戰(zhàn)。分子膠的成藥難點，并沒有阻擋眾多醫(yī)藥企業(yè)的布局。從全球來看，BMS、諾華等跨國藥廠臨床進展較快，初創(chuàng)企業(yè)Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics、Neomorph已躍躍欲試。而達歌生物，作為國內(nèi)第一家專注于降解全新靶點的分子膠公司，基于對泛素酶和分子膠化學(xué)的深刻理解，建立了一套系統(tǒng)的應(yīng)對策略，從化合物庫建立、篩選與驗證、數(shù)據(jù)積累、AI預(yù)測等維度，打造自身的差異化。
達歌生物以倉勇教授實驗室的一種新型化學(xué)骨架為出發(fā)點，創(chuàng)建了自有的化合物庫，并在公司的不斷探索和數(shù)據(jù)積累中，擴展了化合物庫的數(shù)量和多樣性，建成了達歌特有的分子膠庫，并實現(xiàn)全球?qū)＠Ｗo。
經(jīng)過一年多的覆蓋，達歌分子膠庫擁有超過5000種獨特化合物，并且數(shù)量還在繼續(xù)增長。這些化合物已是極具潛力的分子膠候選者。當(dāng)前，大部分藥企還在根據(jù)來那度胺（Lenalidomide）和泊馬度胺（Pomalidomide）的結(jié)構(gòu)進行潛在分子膠和靶點的挖掘，存在靶點重合的問題。而達歌已經(jīng)基于獨有的分子膠庫，開拓出更廣闊的靶點發(fā)掘空間，未來能夠發(fā)現(xiàn)的新靶點，將區(qū)別于其他同類藥企。
達歌在挖掘分子膠化合物上的能力，為其靶點的驗證與篩選拓寬了空間。在達歌生物看來，想要驗證藥效是否真正通過分子膠降解來實現(xiàn)，不僅要看分子膠與E3泛素連接酶這個二元復(fù)合物的結(jié)合，還要看分子膠、E3泛素連接酶與底物的三元復(fù)合物結(jié)合，通過分析降解過程以及對底物調(diào)節(jié)的下游通路，確定分子膠誘導(dǎo)底物降解產(chǎn)生的作用。
歷史上，Celgene代表性藥物沙利度胺造成了嚴重的醫(yī)療事故，因為在當(dāng)時，這種毒副作用并未在實驗動物試驗中體現(xiàn)。鑒于此，達歌生物創(chuàng)建了一系列基因敲除細胞株及CRBN人源化小鼠等工具，進行了更加嚴格的試驗驗證，除了準(zhǔn)確的判斷分子膠的作用機制，還檢查其底物選擇性，在細胞水平和人源化小鼠體內(nèi)進行一系列篩選與驗證，來判定其靶向藥效及安全性。填補數(shù)據(jù)積累空白，加強AI預(yù)測
由于分子膠還屬于新興技術(shù)，人們對于它的認知并不全面，導(dǎo)致數(shù)據(jù)積累比較貧乏。而達歌生物正在建立AI體系，以進行更加深入的研究。這一體系已經(jīng)積累了近三萬個數(shù)據(jù)點，希望能在AI預(yù)測、藥物篩選方面更加精準(zhǔn)。
在藥物篩選層面，絕大多數(shù)藥企會采用AI預(yù)測靶點的方式篩選其分子膠化合物。達歌生物選擇在此基礎(chǔ)上采用更加客觀且廣泛的方式，結(jié)合了三種不同的篩選策略。除了大多數(shù)分子膠公司使用的從靶點出發(fā)找分子膠化合物的方法外，達歌還使用表型篩選和蛋白質(zhì)組學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)更多新的靶點。其中，表型篩選更多針對癌癥靶點，通過觀察分子膠化合物殺死癌細胞的方式，判斷它作用在何種蛋白上，從而進行進一步靶點與化合物的確認；蛋白質(zhì)組學(xué)篩選與表型篩選有異曲同工之妙，但是卻將適應(yīng)癥擴展至更廣的范疇，不再受到治療疾病領(lǐng)域的限制。達歌生物已經(jīng)建立的技術(shù)壁壘，使其實現(xiàn)了極具競爭力的差異化定位。鄒麗暉說到：“我們希望能夠放寬視野，和全球公司進行對比，做底層創(chuàng)新和新藥領(lǐng)域的新突破。”
目前，達歌已經(jīng)開啟了三條腫瘤領(lǐng)域的管線布局，分別是WEE1、Protein A和GSPT1，均已處于先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段。
其中，WEE1是一款潛在的Best-in-Class新藥，全球已有相關(guān)抑制劑進入臨床，達歌生物則以分子膠降解劑的機制進行設(shè)計，由于作用點完全不同，避免了WEE1激酶抑制劑常見的選擇性的挑戰(zhàn)，不會作用于別的激酶靶點。同時，達歌的降解劑靶向WEE1和IKZF1/3兩個不同靶點，不僅可阻止WEE1對細胞周期進展的調(diào)控和在癌細胞分裂發(fā)生之前對其進行 DNA 修復(fù)，還能夠增強 T 細胞殺死癌癥細胞的活性。Protein A則是達歌生物給予很高期望的First-in-Class項目，該藥物通過蛋白組學(xué)篩選方法獲得。該蛋白在眾多癌癥和免疫性疾病中扮演著重要角色，但因其蛋白結(jié)構(gòu)特點，以往被認為不可成藥。雖然研發(fā)一款FIC創(chuàng)新藥具有巨大風(fēng)險，需要耗費漫長的時間，投入更多的精力，但是，“一旦研發(fā)成功，將是突破性的發(fā)現(xiàn)。不僅能給癌癥和免疫疾病患者帶來新的治療方式，而且是對分子膠領(lǐng)域能夠系統(tǒng)地研發(fā)出針對不可成藥的新靶點的驗證。達歌也將得到分子膠領(lǐng)域全球領(lǐng)先地位的認可?！?鄒麗暉提到。資本寒冬下，企業(yè)的任何一輪融資都顯得難能可貴，從2021年成立至今，達歌生物已經(jīng)完成了兩輪融資，不論是技術(shù)的先進性，還是團隊的凝聚力，都得到了認可。作為本輪融資的領(lǐng)投方，冪方健康基金執(zhí)行董事胡紅丹表示：“達歌生物是分子膠賽道的先發(fā)者，具有過硬的核心優(yōu)勢，冪方很看好達歌生物的創(chuàng)立理念——通過聚焦難成藥靶點去實現(xiàn)真正的創(chuàng)新。在技術(shù)層面，達歌生物通過構(gòu)建獨有的化合物庫以及篩選體系，建立了較高的競爭壁壘；在團隊層面，鄒麗暉博士與倉勇教授帶領(lǐng)的團隊目標(biāo)性強、信心足，具有很高的凝聚力?！?/span>在資本的支持下，達歌生物已做好未來的發(fā)展規(guī)劃。除了將現(xiàn)有產(chǎn)品不斷向前推進外，也將持續(xù)拓展項目數(shù)量，豐富自身產(chǎn)品管線。同等重要的是，達歌將繼續(xù)進行技術(shù)平臺的擴展，深耕獨有的分子膠庫，加強AI系統(tǒng)建設(shè)。在此基礎(chǔ)上，達歌生物將通過利用其平臺技術(shù)的廣泛應(yīng)用及靶點的新穎性，積極探索與全球藥企的戰(zhàn)略合作，利用全球藥企的財力和技術(shù)資源，進行管線和適應(yīng)癥方面的拓展，走出其在分子膠領(lǐng)域的獨特優(yōu)勢。“Biotech從技術(shù)優(yōu)勢到產(chǎn)品優(yōu)勢，再到最終的商業(yè)成功是一條很長的道路。我們有個良好的開端，還會踏踏實實，一步一個腳印地做下去，直到把達歌建成全球領(lǐng)先的分子膠創(chuàng)新藥公司?！编u麗暉說。冪方健康基金專注于醫(yī)藥健康與生命科學(xué)領(lǐng)域投資，在上海、北京、深圳設(shè)有辦公室。管理團隊具有廣闊國際視野、深厚產(chǎn)業(yè)背景、豐富行業(yè)資源與專業(yè)投資經(jīng)驗。基金注重“早期價值與賽道機會發(fā)現(xiàn)”，關(guān)注生物醫(yī)藥、器械診斷、數(shù)字醫(yī)療及健康科技等領(lǐng)域投資機會，至今已完成包括捍宇醫(yī)療、天廣實、亦諾微、贊榮醫(yī)藥、凌科藥業(yè)、澎立生物、心擎醫(yī)療、禮邦醫(yī)藥、安銳生物、和度生物、賽賦醫(yī)藥、安頌科技及微巖醫(yī)學(xué)在內(nèi)約六十家醫(yī)藥企業(yè)投資。
“去中心化投資”與“體系化運營”相結(jié)合，以“勾勒生命科學(xué)天際線”為愿景，秉承“善用資本力量并回報信任”理念，冪方致力于成為一家開放式、平臺化、競爭力突出且享譽深遠的專業(yè)投資機構(gòu)。德屹資本專注于VC/PE投資，重點投資于醫(yī)療健康、新一代信息技術(shù)等領(lǐng)域，管理團隊來自于國內(nèi)外知名機構(gòu)，擁有豐富的投資、投資銀行和產(chǎn)業(yè)經(jīng)營的經(jīng)歷，以及深厚的產(chǎn)業(yè)資源和豐富的行業(yè)經(jīng)驗。
在醫(yī)療健康領(lǐng)域，德屹資本以未滿足的臨床需求為關(guān)注點，投資于創(chuàng)新科技的成果產(chǎn)業(yè)化，包括創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械領(lǐng)域。投資過的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司包括原力生命科學(xué)、瓔黎制藥、摯盟醫(yī)藥、維立志博、愛科百發(fā)，及已上市或過會的澤璟制藥（688266.SH）、艾力斯醫(yī)藥（688578.SH）、益方生物等。百度風(fēng)投是由百度集團發(fā)起的獨立風(fēng)險投資機構(gòu)，美金/人民幣基金三期共計超七億美元。百度風(fēng)投以新興科技的早期前驅(qū)公司為主要關(guān)注對象，傾力于商業(yè)消費、醫(yī)療民生、科技延展等幾大方向。依托百度集團強有力的支持和資源共享，百度風(fēng)投在人工智能領(lǐng)域排兵布陣，目前已投領(lǐng)域涉及新能源汽車、生命科學(xué)、企業(yè)服務(wù)、智慧城市、半導(dǎo)體、智慧工業(yè)、物聯(lián)生活等。
越細微的顆粒度、越精細卓絕的要求，才能促生創(chuàng)新科技。百度風(fēng)投希望能有機會發(fā)現(xiàn)更多將創(chuàng)新科技貫徹到細節(jié)中的企業(yè)，百度風(fēng)投會繼續(xù)支持各大領(lǐng)域中對提升人類現(xiàn)代文明有價值的產(chǎn)業(yè)，與優(yōu)秀的企業(yè)共繪社會美好藍圖。芯航資本一直致力于打造“智能+生命科學(xué)”交叉科技的早期孵化器平臺，專注于在生物科技領(lǐng)域?qū)ふ液团囵B(yǎng)初創(chuàng)型企業(yè)，驅(qū)動生命科學(xué)前沿領(lǐng)域的探索和創(chuàng)新。芯航聚焦生物創(chuàng)新藥創(chuàng)新療法、基因編輯、合成生物、AI 生物計算平臺、腦機接口、生物芯片等方向，通過系統(tǒng)的，深度孵化的方法達成生物科技領(lǐng)域的突破創(chuàng)新，并為此構(gòu)建了覆蓋中美兩地的投資網(wǎng)絡(luò)，包括哈佛、MIT、斯坦福、卡耐基梅隆、清華、北大、科大等頂尖高校一流實驗室與一流團隊項目。
文章來源：動脈新醫(yī)藥
