全球雙抗藥物低潮期，中國突破了

2022-07-01 13:50:10
康方生物成立于2012年，早年從事技術(shù)開發(fā)與轉(zhuǎn)讓業(yè)務，在免疫抗體開發(fā)上有豐富的技術(shù)積累，成績斐然。


國內(nèi)樂普生物已經(jīng)報產(chǎn)的PD1單抗、科倫博泰已經(jīng)報產(chǎn)的PDL1單抗、國外默沙東公司（MRK.N）在全球推進到3期的CTLA4單抗，最初都是康方生物開發(fā)的，

2015年，康方生物完成過億元的A輪融資后，開始推進自主開發(fā)，過初期公司的布局風格仍然偏保守，最初是自免和腫瘤雙領域，fast follow和原創(chuàng)雙驅(qū)動，風險相對分散但重點也不突出。

2019年-2020年，康方生物全球首創(chuàng)的PD1/CTLA4雙抗顯示出優(yōu)異的初期數(shù)據(jù)，自此之后，公司淡出biosimilar研發(fā)，放慢自免進度，將內(nèi)部資源向雙抗項目高度集中。

2022年6月29日，國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)信息顯示，康方生物自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體新藥卡度尼利單抗注射液（研發(fā)代號：AK104）已獲批上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者（R/M CC）。

AK104創(chuàng)造了多個第一，這既是首個國產(chǎn)雙特異性抗體新藥，也是全球首個基于PD-1抗體的雙特異性抗體新藥。

一、PD1雙抗的臨床價值

2010年前后，以PD1單抗為代表的免疫療法快速崛起，有效率雖然不是特別高，但持久性可觀，而且廣譜性非常突出，讓大量癌種的5年生存率大幅提升，部分“超級幸存者”更是實現(xiàn)類治愈的效果，是過去幾十年腫瘤領域最為重要的革命性進展。

2017-2018年前后，腫瘤免疫療法逐漸進入到各種雙重機制聯(lián)用的“2.0時代”，最經(jīng)典的是“PD1+CTLA4”、“PD1+化療”、“PD1+抗血管生成”，這些雙重機制聯(lián)用實實在在地提高了有效率，但也帶來毒性疊加問題，難以承受繼續(xù)疊加新的聯(lián)用。

雙特異性抗體的出現(xiàn)，相比兩個單抗的聯(lián)用，可以實現(xiàn)“減毒增效”的效果。雙抗可以同時靶向在腫瘤組織的兩個不同靶點，可以彼此富集來強化靶向性。原則上說，雙抗，有機會將腫瘤免疫治療帶入到三重機制、四重機制聯(lián)用的“3.0時代”。

二、康方生物AK104雙抗的效果

那個人，雙抗的組合形式，只是提供了機理上的潛在可能性，最終還是需要在臨床實踐上得到數(shù)據(jù)證據(jù)的支撐。

此次康方生物AK104雙抗的獲批，是基于一項在中國開展的2期關鍵性臨床研究結(jié)果。該試驗入組患者為既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

數(shù)據(jù)顯示，在100例可評估療效的患者中，經(jīng)獨立影像評估委員會（IRRC）確認的客觀緩解率（ORR）為33.0%，其中完全緩解（CR）率為12.0%，6個月和12個月持續(xù)反應時間（DOR）率分別為77.6%和52.9%，中位無進展生存期（mPFS）為3.75個月，中位生存期（mOS）為17.51個月。

尤其值得一提得失，在PD-L1陽性（CPS≥1）患者中，ORR為43.8%。

33%的整體ORR數(shù)據(jù)，看上去并不高，但是針對復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌這個適應癥已經(jīng)殊為不易。

復發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌是比較難治的癌種，可選治療方案有限。傳統(tǒng)化療的ORR僅約6%，mOS（中位生存期）也只有8個多月。

帕博利珠(K藥)在2018年獲FDA批準，長期隨訪的ORR也只有14.3%、優(yōu)于傳統(tǒng)化療，其它幾款PD1/PDL1單抗長期隨訪ORR數(shù)據(jù)也都是15%-16%左右。

此前也有針對復發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的“PD1單抗+CTLA4單抗”的聯(lián)合治療方案，研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)用后ORR提升到了23%-26%，但是兩種單抗聯(lián)用后疊加的副作用上升也很明顯。

因此，AK104雙抗針對復發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌達到33%的ORR已經(jīng)是非常大的突破，并且不良反應率并沒有明顯的提升，這是非常明確的臨床價值提升。

該產(chǎn)品2021年9月國內(nèi)報產(chǎn)獲受理，并被CDE授予突破性認定，7個月后即獲批上市，很大程度也是因為確定性的臨床獲益數(shù)據(jù)。

如果說只有宮頸癌單個適應癥的優(yōu)效潛力，還可能是癌種差異。那么該產(chǎn)品在胃癌一線治療中，再次在ORR、PFS、OS上展現(xiàn)全面優(yōu)勢，則是對PD1/CTLA4雙抗廣譜優(yōu)勢的更強有力的證據(jù)支撐。


胃癌是中國特色的高發(fā)大癌，也是比較難治的癌種，過去十幾年胃癌新療法的挑戰(zhàn)大多以失敗告終。


AK104雙抗也做了與化療聯(lián)用一線治療胃癌的臨床，實現(xiàn)68%的ORR、9.2月的PFS、17.1月的OS。


相當于在一線化療聯(lián)用中，用雙抗去替代PD1單抗，可以進一步拉高10個百分點的ORR、1-2個月的PFS、和2-3個月的OS。最重要的是，PD1/CTLA4雙抗+化療相比PD1單抗+化療，并不顯著增加額外的安全性代價（>=3級TRAE是62.5% VS 60%）。


如果說PD1單抗在胃癌一線治療中，通過顯著犧牲安全性，來提升2-3個月的中位生存期是有臨床價值的；那么用雙抗去替代PD1單抗，不犧牲安全性但是能繼續(xù)拉升2-3個月的中位生存期，顯然這里的臨床價值提升更為凸顯。


AK104雙抗極好地詮釋了雙抗藥物的“1+1>2”的效果，也證明PD1雙抗應該被看成PD1單抗的替代品或升級品，而非現(xiàn)在市場所認為的PD1單抗的類似物。


三、國內(nèi)定價幾何？


考慮到PD1/CTLA4雙抗，在臨床價值上大體等同“PD1單抗+CTLA4單抗聯(lián)用”的減毒增效版，假設醫(yī)保局對PD1單抗的預期底線是3-4萬/年，預計該產(chǎn)品入保價有機會獲得7-8萬/年或更高些的定價。


在這樣的定價體系下，回報預期是相對可觀的。


考慮到該產(chǎn)品在宮頸癌、胃癌上已經(jīng)展現(xiàn)了相比PD1單抗的明顯優(yōu)勢，在鼻咽癌、腎癌等癌種的小樣本數(shù)據(jù)中也展現(xiàn)了明顯好于PD1單抗的跡象，預計國內(nèi)峰值有機會做到50億+量級。


康方生物另一款全球首創(chuàng)的PD1/VEGF雙抗，在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌等適應癥的小樣本數(shù)據(jù)中，也都展現(xiàn)了顯著好于PD1單抗的優(yōu)勢，有望成為另一款重磅藥物。


三、全球雙特異抗體的發(fā)展低潮


雖然PD1雙抗看上去相比PD1單抗有明顯的優(yōu)勢，但是海外近年很少聽到PD1雙抗的進展報道。


2017-2018年前后，海外對PD1雙抗也爆發(fā)過不小的熱情。以PD1/CTLA4雙抗為例，雖然全球首個進臨床的是康方生物的AK104，但阿斯利康的MEDI5752、Xencor的XmAb20717、Macrogenics的MGD019也都在2018年進入臨床階段。

阿斯利康和禮來分別發(fā)表過PD1/CTLA4雙抗、PD1/PDL1雙抗的作用機理研究和詳細的臨床前數(shù)據(jù)，證明PD1雙抗在機制上的合理性和潛在優(yōu)勢。


不過，海外的這些早期探索，整體上的臨床價值改善并不算突出，與PD1單抗未能拉出顯著的代際差，在PD1單抗與其它機制的聯(lián)用開發(fā)高歌猛進的背景下，逐漸被冷落。


因此，海外第一批PD1/CTLA4雙抗差強人意的初期數(shù)據(jù)，可能是跨國大藥企對該領域缺乏熱情、近年該行業(yè)競爭也未急劇增加的關鍵所在。


對投資人來說，看到這么多同類產(chǎn)品性能一般，很難通過簡單的邏輯推理來建立賽道信仰，最終還是要靠性能優(yōu)勢突出的爆款產(chǎn)品來建立信任。


對于這點，ADC領域可能是個值得參考的先例。ADC的概念很早就已建立，但早年的探索性產(chǎn)品普遍性能不佳，市場熱情也一度出現(xiàn)過明顯的降溫；直到近年工藝設計不斷完善、開始出現(xiàn)性能優(yōu)勢突出的爆款產(chǎn)品，ADC賽道才重新獲得廣泛的認可與關注。


不排除PD1雙抗也需要更多的數(shù)據(jù)積累和更久的時間積累，才能獲得廣泛的關注與認可。


但這并非都是壞事，海外競品初期數(shù)據(jù)不佳，反過來也說明該領域在工藝和細節(jié)上的高門檻，優(yōu)勢產(chǎn)品一旦奠定地位，會更難被輕易復制、模仿和超越。


本文節(jié)選自《本土醫(yī)藥創(chuàng)新投資思路邏輯示例》

作者：青僑陽光


文章來源：醫(yī)藥投資部落