新一代蛋白降解劑公司阿泰克完成Pre-A輪融資，紅杉中國(guó)領(lǐng)投

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近日，阿泰克宣布完成Pre-A輪融資，本輪融資由紅杉中國(guó)領(lǐng)投。資金將用于持續(xù)推進(jìn)基于ATTEC技術(shù)的新一代蛋白降解劑藥物的研發(fā)工作，包括升級(jí)藥物靶點(diǎn)篩選系統(tǒng)，擴(kuò)充研發(fā)專業(yè)團(tuán)隊(duì)，推進(jìn)藥物小分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、改造、驗(yàn)證等。

阿泰克是聚焦全球首創(chuàng)的新一代蛋白降解藥物研發(fā)的公司。公司獨(dú)辟蹊徑，聚焦全新自噬-溶酶體靶向降解的小分子膠水新藥，致力于為“無(wú)法靶向”的致病蛋白或“不可成藥”的靶點(diǎn)提供全新治療方案。圍繞重大未滿足臨床需求，儲(chǔ)備了多個(gè)在研產(chǎn)品管線，并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

目前，阿泰克已經(jīng)獲得多家國(guó)內(nèi)頭部風(fēng)投機(jī)構(gòu)投資，核心技術(shù)平臺(tái)及管線也得到了國(guó)際頂級(jí)制藥公司的認(rèn)可和合作。

靶向“不可成藥靶點(diǎn)”是近年原創(chuàng)性藥物開發(fā)的方向之一。

傳統(tǒng)的藥物研發(fā)是基于經(jīng)典受體藥理學(xué)的“占用驅(qū)動(dòng)”模式，發(fā)現(xiàn)和鑒定直接和靶蛋白活性中心相互作用的小分子，包括發(fā)現(xiàn)提升其功能的激活劑或抑制其活性的抑制劑。這種方法需要較高濃度的藥物，以確保對(duì)靶蛋白的占用，發(fā)揮藥效。

但滿足“占用驅(qū)動(dòng)”模式的經(jīng)典靶點(diǎn)蛋白質(zhì)大概只占總蛋白量的15%左右，超過(guò)80%的與疾病相關(guān)的支架蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和其他非酶蛋白，功能不可被占用所抑制，但其表達(dá)失常會(huì)導(dǎo)致各類疾病。一直以來(lái)，此類靶點(diǎn)被看作是“不可成藥靶點(diǎn)”，還有大量未滿足的臨床需求。

在攻克“不可成藥靶點(diǎn)”難題上，蛋白降解技術(shù)格外受看好。

誘導(dǎo)蛋白降解的小分子藥物研發(fā)技術(shù)開啟了“事件驅(qū)動(dòng)”模式的蛋白降解新紀(jì)元。與“占用驅(qū)動(dòng)”模式相比，“事件驅(qū)動(dòng)”模式不再專注于占用活性中心，而是驅(qū)動(dòng)靶蛋白降解，在“不可成藥靶點(diǎn)”的藥物開發(fā)上具有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。

目前，蛋白降解技術(shù)已成小分子藥物新寵，全球有多家企業(yè)以自主研究或商業(yè)合作方式布局蛋白降解，資本熱度高漲。2020年，海外三家蛋白降解劑公司Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics已成功上市。

在臨床研究進(jìn)展上，根據(jù)蛋殼研究院的統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月，全球完成臨床概念驗(yàn)證，處于臨床前階段的蛋白降解劑項(xiàng)目達(dá)百余項(xiàng)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有31項(xiàng)，主要應(yīng)用在抗腫瘤領(lǐng)域，已有管線處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

中國(guó)蛋白降解研發(fā)起步較晚，但發(fā)展迅猛。2022年1 月30日發(fā)布的《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，將包括 PROTAC 靶向蛋白降解技術(shù)在內(nèi)的前沿核心技術(shù)和藥物列為重點(diǎn)發(fā)展對(duì)象。

國(guó)內(nèi)有20-30家企業(yè)在布局蛋白降解劑，多數(shù)圍繞 PROTAC技術(shù)進(jìn)行布局。阿泰克是少數(shù)聚焦ATTEC技術(shù)的蛋白降解劑企業(yè)，其ATTEC小分子膠水篩選技術(shù)，能高通量、高效率、低成本完成靶點(diǎn)篩選。

可以相信，蛋白降解劑是繼核酸藥物、基因治療之后，小分子藥物最新前沿突破，將開啟小分子藥物的下一個(gè)黃金時(shí)代的鑰匙。

蛋白靶向降解利用人體內(nèi)天然存在的兩大蛋白降解系統(tǒng)——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和溶酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)致病蛋白的高效精準(zhǔn)降解?；谶@兩大系統(tǒng)，蛋白降解目前有超過(guò)10種技術(shù)路徑，包括最為人熟知的PROTAC，以及ATTEC、AUTAC、LYTAC等。

蛋白降解技術(shù)路徑梳理，資料來(lái)源：《Signal Transduction and Targeted Therapy》

PROTAC是發(fā)展最快的蛋白降解技術(shù)，有20年歷史，已完成概念驗(yàn)證，進(jìn)入初始轉(zhuǎn)化階段。Arvinas處于臨床Ⅱ期的兩個(gè)PROTAC藥物ARV-110和ARV-471是首批進(jìn)入臨床的藥物多個(gè)管線，用于腫瘤末線治療，初步顯示出了較好療效。

近兩年還有數(shù)款PROTAC藥物相繼邁入臨床二期試驗(yàn)。此外，據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)也有20余家公司在布局PROTAC。不論是海外還是國(guó)內(nèi)，PROTAC技術(shù)賽道都已進(jìn)入火熱狀態(tài)。

但PROTAC技術(shù)還存在一些不足，如PROTAC分子的分子量偏大，基本在700-1200Da，不符合Lipinski成藥五定律，細(xì)胞通透性較差，ADME復(fù)雜，成藥難度偏高。同時(shí)，很多類細(xì)胞里表達(dá)的E3連接酶種類有限，而PROTAC的機(jī)理決定了其發(fā)揮作用必須依賴于E3連接酶，限制了其應(yīng)用范圍。另外，已有研究發(fā)現(xiàn)某些PROTAC化合物處理的癌細(xì)胞中，細(xì)胞棄用相關(guān)E3，最終引發(fā)細(xì)胞耐藥性。

更為重要的是，PROTAC技術(shù)已申請(qǐng)相關(guān)國(guó)際專利近千項(xiàng)，獲投資逾百億美元，國(guó)外尤其是美國(guó)已有大企業(yè)處于壟斷地位。國(guó)內(nèi)企業(yè)如果只是簡(jiǎn)單地追蹤PROTAC技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)布局，很容易形成核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)被國(guó)外壟斷，難以繞過(guò)相關(guān)基礎(chǔ)專利，發(fā)展受限的情況。

因此，行業(yè)亟待發(fā)現(xiàn)和發(fā)展基于非泛素-蛋白酶體途徑的其他降解技術(shù)，開拓新的領(lǐng)域，并占據(jù)領(lǐng)域制高點(diǎn)。

ATTEC等新興技術(shù)已經(jīng)引起了產(chǎn)業(yè)界的關(guān)注。ATTEC是一種誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解的溶酶體降解途徑。在2019年10月發(fā)表于Nature上的一項(xiàng)研究中，復(fù)旦大學(xué)魯伯塤教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種“小分子膠水”，既可以與自噬過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白LC3結(jié)合，也可以與突變的亨廷頓蛋白（mHTT）結(jié)合，從而將靶蛋白綁定至自噬小體進(jìn)行降解。進(jìn)一步的研究證明了ATTEC不僅可能對(duì)亨廷頓病的治療有效，也可能運(yùn)用于其他polyQ疾病。

針對(duì)這項(xiàng)關(guān)于ATTEC的研究，美國(guó)科學(xué)院院士、科學(xué)突破獎(jiǎng)獲得者、神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域著名科學(xué)家Huda Zoghbi在同期Nature撰寫了專文評(píng)論，給予了高度評(píng)價(jià)和支持，該研究隨后入選了Nature評(píng)選的2019年度十大杰出論文。

2021年，魯伯塤和丁澦團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Cell Research的封面論文證明了ATTEC技術(shù)不僅可降解蛋白質(zhì)，還可通過(guò)靶向自噬-溶酶體途徑降解包括脂類的非蛋白質(zhì)類生物大分子，且ATTEC技術(shù)也可采取拼接的雙功能化合物設(shè)計(jì)策略。該項(xiàng)研究首次實(shí)現(xiàn)了非蛋白類生物大分子的靶向降解，從而完成了靶向降解技術(shù)從蛋白向非蛋白物質(zhì)的突破。

Cell Research在同期配發(fā)評(píng)論文章，認(rèn)為本項(xiàng)研究“牢固地將ATTEC雙功能模式確立為靶向降解領(lǐng)域的一顆冉冉升起的新星，ATTEC為非蛋白質(zhì)細(xì)胞成分，例如其他大分子和細(xì)胞器的降解打開了舞臺(tái)；迅速產(chǎn)生無(wú)數(shù)工具，將改變生物過(guò)程的研究方式，并為新型治療方式揭示一個(gè)主要的新方向”。

概括而言，區(qū)別于通過(guò)蛋白酶體途徑降解致病蛋白的PROTAC技術(shù)，ATTEC技術(shù)通過(guò)細(xì)胞自噬途徑開發(fā)致病蛋白降解新藥，具有多重優(yōu)勢(shì)。

首先，ATTEC技術(shù)篩選出的小分子化合物分子量較小，成藥性更好，后期優(yōu)化的潛能較大。其次，ATTEC技術(shù)基于各種細(xì)胞類型都具有的自噬功能，不會(huì)受限于某一E3連接酶，可以應(yīng)用于更加廣泛的靶蛋白降解。另外，ATTEC技術(shù)篩選的潛在藥物除了降解可溶性小蛋白，還能降解蛋白聚集體、破損細(xì)胞器、脂滴、核酸、外來(lái)病原體等致病物質(zhì)，可應(yīng)用的疾病種類更多。

ATTEC是PROTAC之后，蛋白降解領(lǐng)域新一輪熱點(diǎn)，但現(xiàn)在ATTEC的成熟度和商業(yè)進(jìn)展十分有限，都處于臨床前階段。欣喜的是，國(guó)內(nèi)已有企業(yè)——阿泰克在先行布局ATTEC。

阿泰克科學(xué)創(chuàng)始人丁澦教授是復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，在Nature、Cell Research、Trends in Pharmacological Sciences等國(guó)際權(quán)威期刊發(fā)表40多篇SCI論文。丁澦教授成功開發(fā)了ATTEC技術(shù)，并通過(guò)ATTEC技術(shù)選擇性降低變異亨廷頓蛋白，相關(guān)內(nèi)容發(fā)表于Nature并入選Nature評(píng)選的2019年度10佳論文。

據(jù)悉，丁澦教授正在進(jìn)行蛋白和小分子相互作用的三維結(jié)構(gòu)解析。以往在不了解小分子和蛋白結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)的情況下，只能依靠經(jīng)驗(yàn)，丁澦教授的研究將有效提升藥物開發(fā)效率。

阿泰克采用的是小分子膠水技術(shù)，丁澦教授介紹：“PROTAC分子的分子量大，合成路線復(fù)雜，后期藥物開發(fā)在分子成藥性，口服生物利用度等多方面面臨挑戰(zhàn)。相較而言，小分子膠水技術(shù)篩選的目標(biāo)分子更小，后期優(yōu)化的潛能較大?！?/span>

小分子膠水技術(shù)的核心在于篩選系統(tǒng)，阿泰克授權(quán)使用復(fù)旦大學(xué)費(fèi)義艷副研究員開發(fā)的斜入射光反射差法技術(shù)，已經(jīng)掌握了ATTEC小分子膠水篩選技術(shù)，擁有先進(jìn)的光學(xué)篩選平臺(tái)。依托ATTEC小分子膠水篩選技術(shù)，公司能夠在一張芯片上實(shí)現(xiàn)對(duì)上萬(wàn)個(gè)小分子的篩選、驗(yàn)證。

目前，阿泰克已經(jīng)建立了高度專業(yè)的產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊(duì)，包括高通量篩選、藥物設(shè)計(jì)和藥理三個(gè)部門，公司管線穩(wěn)步推進(jìn)中，第一批次產(chǎn)品管線共四個(gè)項(xiàng)目，均針對(duì)臨床需求高的難成藥靶點(diǎn)。

為充分發(fā)揮ATTEC核心技術(shù)的潛力，公司積極與全球領(lǐng)先的pharma和biotech建立廣泛的研發(fā)伙伴關(guān)系，已在2020年和一家國(guó)際領(lǐng)先藥廠建立了戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，開發(fā)分子膠新療法。

現(xiàn)在，阿泰克的管線處于先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段，除推進(jìn)管線外，公司后續(xù)將繼續(xù)專注于深耕ATTEC專屬技術(shù)平臺(tái)：團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步升級(jí)篩選系統(tǒng)，提高篩選效率；擴(kuò)大專屬的小分子化合物庫(kù)，并搭建從靶點(diǎn)驗(yàn)證到藥物篩選和優(yōu)化的全流程技術(shù)平臺(tái)；篩選和驗(yàn)證更多靶向“不可成藥”靶點(diǎn)致病蛋白及非蛋白類物質(zhì)的ATTEC化合物，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物。

“蛋白降解是新藥研發(fā)的重要方向，ATTEC等新興技術(shù)的前景值得期待，需要更多企業(yè)的參與，推動(dòng)ATTEC快速發(fā)展?！?阿泰克CEO胡煒認(rèn)為，“新一代蛋白降解劑企業(yè)間拉開差距的關(guān)鍵在于靶點(diǎn)質(zhì)量，選擇適合ATTEC平臺(tái)的高質(zhì)量靶點(diǎn)。阿泰克非常注重外部合作：通過(guò)和國(guó)際領(lǐng)先的pharma和biotech合作，推動(dòng)針對(duì)高價(jià)值靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，充分發(fā)揮阿泰克技術(shù)平臺(tái)的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新分子的潛力?！?/span>

紅杉中國(guó)董事總經(jīng)理曹弋博表示：“紅杉中國(guó)一直支持具有全球首創(chuàng)機(jī)會(huì)企業(yè)的早期發(fā)展。阿泰克獨(dú)特的光學(xué)篩選平臺(tái)和ATTEC技術(shù)在蛋白降解領(lǐng)域的差異化優(yōu)勢(shì)，有機(jī)會(huì)推動(dòng)一批新的未滿足需求靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段，為相應(yīng)的病人提供一種新的治療可能?！?/span>

天使輪投資方樹蘭俊杰資本合伙人許迪龍表示：樹蘭俊杰資本注重科技成果向臨床轉(zhuǎn)化的能力。我們認(rèn)為，阿泰克擁有全球原創(chuàng)、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高通量蛋白降解藥物篩選平臺(tái)和獨(dú)辟蹊徑的非泛素-蛋白酶體途徑降解技術(shù)，同時(shí)團(tuán)隊(duì)兼具優(yōu)秀的科學(xué)界和工業(yè)界能力，此次得到紅杉中國(guó)等頂級(jí)機(jī)構(gòu)的支持，阿泰克必將在“無(wú)法靶向”的致病蛋白或“不可成藥”的靶點(diǎn)新藥研發(fā)領(lǐng)域取得更為優(yōu)異的成績(jī)。

紅杉中國(guó)始終致力于幫助創(chuàng)業(yè)者成就基業(yè)長(zhǎng)青的偉大公司，為成員企業(yè)帶來(lái)豐富的全球資源和寶貴的歷史經(jīng)驗(yàn)。作為“創(chuàng)業(yè)者背后的創(chuàng)業(yè)者”，紅杉中國(guó)專注于科技、消費(fèi)、醫(yī)療健康三個(gè)方向的投資機(jī)遇。17年來(lái)，紅杉中國(guó)投資了900多家具有鮮明技術(shù)特征、創(chuàng)新商業(yè)模式、具備高成長(zhǎng)性和高發(fā)展?jié)摿Φ钠髽I(yè)。

樹蘭俊杰資本由樹蘭醫(yī)療集團(tuán)早期投資人共同發(fā)起組建，以臨床資源服務(wù)于醫(yī)學(xué)科技產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，通過(guò)社群服務(wù)、基金投資、科研孵化，來(lái)推動(dòng)醫(yī)學(xué)臨床、科研、產(chǎn)業(yè)一體化發(fā)展，助力醫(yī)學(xué)人才科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)。2017年首支基金設(shè)立至今，在創(chuàng)新藥物、新型器械、科研服務(wù)等領(lǐng)域支持了三十余家平臺(tái)型技術(shù)企業(yè)的快速發(fā)展，累計(jì)項(xiàng)目估值超過(guò)百億。

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