1664年，一位名叫Opechancanough的美國原住酋長去世了。親人離世，Opechancanough族人想必極度悲傷。但Opechancanough本人，或許并不這么想。洪亮的聲音早已不屬于他，取而代之的是沒有音調(diào)和彈性的嘶嘶聲；美好的世界他也很難看見，因為他已經(jīng)無法張開眼皮，除非有人幫他抬起；行走？對Opechancanough來說更是奢望……這一切，都被弗吉尼亞州編年史記錄在冊。在漫長歲月中，Opechancanough可能只是蕓蕓眾生之一；但在醫(yī)學領域，Opechancanough或許會被頻頻提起。他可能是美國歷史中，最早被記載的“重癥肌無力”患者之一[1]。“重癥肌無力”，顧名思義就是肌肉無力，嚴重情況下會導致眼皮難以張開，甚至吞咽、呼吸困難等癥狀，正如Opechancanough一樣。Opechancanough去世之后幾百年，全球醫(yī)學界對于“重癥肌無力”這一疾病的認識不斷加深，治療藥物研發(fā)也在持續(xù)向前。相比于Opechancanough，如今的重癥肌無力患者無疑幸運不少，因為已有諸多緩解癥狀的藥物面世，更為安全有效的新型療法也在路上。就拿國內(nèi)來說，今年6月14日，再鼎醫(yī)藥創(chuàng)新藥efgartigimod率先落地樂城，成為國內(nèi)30年來重癥肌無力藥物新突破；7月13日，efgartigimod新藥上市申請被國家藥監(jiān)局正式受理，相信很快將會普惠全國重癥肌無力患者。可以預見的是，在眾多創(chuàng)新藥企們的努力下，Opechancanough式悲劇會越來越少。幾百年前，Opechancanough們面臨的是不知名的病痛折磨，因為人們壓根不知道這是“重癥肌無力”。如今，隨著醫(yī)學界研究的深入，我們已經(jīng)能夠清晰認識到，這是一種自身免疫疾病——神經(jīng)肌肉傳導系統(tǒng)出現(xiàn)問題導致。一開始，患者可能只有眼部癥狀（即眼肌型重癥肌無力），但大多數(shù)患者（超過80%）通常會在發(fā)病后兩年內(nèi)進展為全身性疾病[4]，也就是全身型重癥肌無力。隨著病情的加重，患者便會出現(xiàn)呼吸、吞咽等問題。這種疾病將嚴重影響患者的身心健康，這一點很多人無法想象和體會。從數(shù)據(jù)來看，全球癥肌無力的年發(fā)病率并不高，數(shù)值僅為0.3/10萬—2.8/10萬[2]。
但實際上，全球被重癥肌無力困擾的人不在少數(shù)。原因在于，重癥肌無力是一種慢性病，真實患者群體規(guī)模需要累加計算。據(jù)統(tǒng)計，全球重癥肌無力實際患病率中位數(shù)為10／10萬[2]，是年發(fā)病率上限的5倍。基于這一數(shù)字保守測算，全球重癥肌無力患者至少超70萬人。國內(nèi)的情況也是如此。雖然看似年發(fā)病率較低，只有0.68/10萬[2]，但總患者規(guī)模大約有20萬[3]。并且，未來這一數(shù)字還有可能持續(xù)增長。一方面，因為診斷技術的改進和對疾病的認識提高。正如上文所說，放在幾百年前，Opechancanough們壓根不知道這是重癥肌無力，患病率一說自然也就無從談起了。隨著重癥肌無力的誘因被揭曉，加上醫(yī)療環(huán)境向好，患者治療意識、醫(yī)療診斷水平提升，重癥肌無力患者的就診、確診數(shù)量會隨之增長。另一方面，老齡化趨勢也會造成重癥肌無力發(fā)病率的提升。重癥肌無力患者發(fā)病呈雙峰發(fā)布，高峰期通常在30歲左右以及50歲之后。根據(jù)國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心聯(lián)合天壇醫(yī)院、天津醫(yī)科大學總醫(yī)院發(fā)起的第一次全國性研究來看，我國也大致符合這一特點[2]。如下圖所示，2016年-2018年我國重癥肌無力患者年齡主要集中在30歲以后，其中以50歲—70歲的中老年人為主。這意味著，隨著我國老齡化趨勢加深，患病群體數(shù)量或許會進一步增長。《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》從過去幾十年的數(shù)據(jù)來看，全球部分國家的重癥肌無力發(fā)病率就因為這兩大因素在持續(xù)提升。例如，韓國兩項基于人群的研究顯示，該國2010年患病率為9.67-10.42/10萬，2014年悄然增至12.99/10萬[4]。總而言之，全球龐大的需要治療的重癥肌無力患者群體，不得不引起我們重視。相比于Opechancanough，如今的重癥肌無力患者已然幸運不少。得益于明確的發(fā)病機制，針對重癥肌無力的藥物已經(jīng)較多，包括對癥治療的膽堿酯酶抑制劑，以及免疫治療藥物糖皮質(zhì)激素、他克莫司等，另外還有挽救性治療手段如靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。但這些依然不夠。首先，現(xiàn)有藥物療法并非對所有患者都有效，尤其是對于難治性重癥肌無力患者和潛在發(fā)展為危象的患者。這些病人是臨床上面臨的重要挑戰(zhàn)。其次，現(xiàn)有療法只能起到緩解效果，且使用情況復雜，效果因人而異，副作用大，長期使用病人會受到一定影響。在臨床層面，最常用的是膽堿酯酶抑制劑，其能針對近80%（AChR抗體陽性）重癥肌無力患者提供有效幫助。但膽堿酯酶抑制劑的局限性也十分明顯。其僅針對輕癥患者具有較好效果，中度或重度重癥肌無力的效果非常有限且短暫，這類患者需要同時使用免疫治療干預[6]。與此同時，我們會面臨另一個問題，免疫治療領域缺乏安全、有效的補充手段。當前，主流免疫抑制劑分為激素類藥物和非激素類藥物。激素類藥物包括糖皮質(zhì)激素等，能使絕大多數(shù)患者的病情得到有效控制，但最大的問題是安全性。對于需要長期服藥的慢性病來說，安全性尤為重要。因為患者的需求是改善生活質(zhì)量，但過高的副作用則是適得其反，對生活質(zhì)量造成重大影響，從而導致患者可能對藥物產(chǎn)生排斥反應，用藥不及時最終無法有效的控制病情。激素類最大的問題，就是會引起體重增加、白內(nèi)障等諸多副作用，不少患者難以接受，因此長期使用并不現(xiàn)實。非激素類藥物則包括環(huán)磷酰胺、他克莫司等。部分藥物也存在較為嚴重的副作用，使用較為嚴格。例如環(huán)磷酰胺每次使用前均需要復查血常規(guī)和肝腎功能，極為不便。還有一個嚴峻的問題是，目前尚無臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統(tǒng)一標準，更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗[7]。這也有可能出現(xiàn)，薛定諤的治療效果。最后，固然還有挽救性治療手段，包括免疫球蛋白注射、血漿置換療法等，但也存在安全性、可及性等問題，導致大范圍使用受限。也正是因為安全性等因素導致，重癥肌無力患者都在等待著新的希望。2022年7月份，有媒體統(tǒng)計去年FDA批準的50種藥物后發(fā)現(xiàn)，其中33種藥物是針對特點的基因或者靶標，也就是我們俗稱的精準治療。顯然，人們開始認識到精準治療，對各類疾病的治療具有更好的臨床效果。重癥肌無力創(chuàng)新藥的研發(fā)，也在沿著這一路徑發(fā)展，總體來看可分為三個階段：以乙酰膽堿受體抑制劑為代表的出擊、非靶向免疫抑制劑的應戰(zhàn)、以及如今備受期待的靶向免疫治療。在efgartigimod之前，只有靶向抑制C5補體的依庫珠單抗獲批，另外就是因無藥可用而一直超適應癥使用的靶向B細胞的利妥昔單抗。不過，利妥昔單抗和依庫珠單抗都有一定局限性：兩者都針對小群體難治性重癥肌無力。除了適用患者較少，還有一些其他bug。比如，利妥昔單抗用藥方案目前尚無統(tǒng)一標準，通常為誘導治療序貫維持治療；而依庫珠單抗則可能增加腦膜炎奈瑟菌感染風險，因此要在治療開始前接種疫苗，并且由于價格昂貴，更多的是被建議用于中重度、難治性重癥肌無力患者[7]。面對多種療法，如何定義它們尤為關鍵，針對一線、二線、難治性患者，又或者只是附加治療手段？而efgartigimod的面世，讓全球重癥肌無力免疫治療往前邁了一大步。Efgartigimod的機制并不復雜，其通過與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合的方式，可降低人體內(nèi)IgG抗體表達水平。而高表達的IgG 抗體，正是促進重癥肌無力發(fā)展的核心原因，其會破壞神經(jīng)和肌肉之間的交流，導致虛弱并可能危及生命的肌肉無力。根據(jù)機制來看，efgartigimod也是全球首個獲批的通過內(nèi)源性減少致病性抗體，而專門治療全身型重癥肌無力的療法，優(yōu)點明顯。首先，是療效突出。Efgartigimod三期臨床研究主要終點是重癥肌無力日?；顒釉u分（MG-ADL）實現(xiàn)應答，標準為連續(xù)4周或以上至少改善2分。而結(jié)果顯示，接受efgartigimod治療4周時，超過一半患者的MG-ADL量表改善了5分或更多，遠超過設定標準。最終結(jié)果顯示，67.7%接受efgartigimod治療的患者達到了主要研究終點。其次，是起效快。Efgartigimod的單次給藥可將IgG水平降低多達50%，而多次給藥則將IgG平均從基線水平進一步降低75%。如下圖所示，AChR-Ab 陽性人群中總MG-ADL從第1周開始，便變化明顯。另外，是安全性良好。根據(jù)三期臨床ADAPT數(shù)據(jù)，受試者中副作用中主要是呼吸道感染（治療組33%，安慰劑組29%）、頭痛（治療組32%，安慰劑組29%）和尿路感染（治療組10%，安慰劑組5%）等較為常見、且容易控制的反應；并且從上述比例來看，efgartigimod安全性其實與安慰劑接近。這也是其作為一款慢性病治療藥物，在療效之外最為關鍵的一點。正是憑借上述臨床數(shù)據(jù)，自去年12月份以來，efgartigimod在美國、日本相繼獲批上市。若efgartigimod最終在國內(nèi)獲批上市，這將是我國30年來重癥肌無力藥物的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結(jié)局和生活質(zhì)量，也將改寫國內(nèi)重癥肌無力的治療格局。重癥肌無力治療向前，中國創(chuàng)新藥行業(yè)向上你可能不知道，醫(yī)學界對重癥肌無力患者進行理性治療的嘗試，最早始于20世紀30年代，至今雖曲折較多，但在包括再鼎醫(yī)藥在內(nèi)的諸多藥企努力、探索下，使得治療手段跨越幾個世紀，不斷向前。創(chuàng)新無止境，突破，突破，再突破，這一直是全球醫(yī)藥行業(yè)最明顯的特點之一。但在過去，這一點國內(nèi)并不常見。畢竟，因多個客觀因素導致，中國醫(yī)藥行業(yè)被稱之為“創(chuàng)新荒漠”，不僅是國內(nèi)藥企缺乏創(chuàng)新能力，就連海外創(chuàng)新藥進來也是困難重重，這也導致國內(nèi)臨床未滿足需求，遠遠超過海外發(fā)達國家。所幸的是，近些年，我們能看到隨著政策的支持、創(chuàng)新藥企的努力，事情正在發(fā)生變化。Efgartigimod在國內(nèi)遞交新藥上市申請便是最好的見證。因為efgartigimod在美國獲批也不過是在去年12月份，如今其已在國內(nèi)申報上市，中美已經(jīng)接近“同頻”。某種程度上，efgartigimod在中國獲批，不僅能為重癥肌無力患者帶去新的希望，同時也是中國創(chuàng)新藥行業(yè)不斷向前的一個縮影。實際上，efgartigimod滿足的不僅是重癥肌無力的治療需求，還包括其它由lgG抗體介導的自身免疫疾病。目前，Efgartigimod用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的3期研究也已經(jīng)成功，有望給更多臨床未滿足需求帶去新希望。而像腫瘤領域，更是百花齊放。腫瘤領域，包括百濟神州、信達生物、再鼎醫(yī)藥、榮昌生物等biopharma在國內(nèi)患者帶來創(chuàng)新產(chǎn)品的同時，也開始將目光瞄向海外。過去，國內(nèi)患者很難第一時間用上全球前沿創(chuàng)新藥，但如今這不再是難題，未來也必將變得更好。對于中國創(chuàng)新藥行業(yè)來說，故事才剛剛開始。包括再鼎醫(yī)藥這批創(chuàng)新藥企們，堅持以患者臨床為導向，終究會讓越來越多國內(nèi)、甚至全球被疑難雜癥困擾的患者，告別無藥可治的過去。
參考資料：
[1]《Myasthenia gravis: past, present, and future》，2006年11月，文獻鏈接：https://www.jci.org/articles/view/29894
[2]《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》，2020年12月，文獻鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606520300638
[3]《Nationwide population-based epidemiological study of myasthenia gravis in Taiwan, 2010.》，2010年7月，文獻鏈接：https://www.karger.com/Article/Abstract/311012
[4]《Myasthenia Gravis: Epidemiology, Pathophysiology and Clinical Manifestations》，2021年5月，文獻鏈接：https://www.mdpi.com/2077-0383/10/11/2235/htm#B107-jcm-10-02235
[5]《When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies》，2018年1月，文獻鏈接：https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1756285617749134
[6]《Zilucoplan: An Investigational Complement C5 Inhibitor for the Treatment of Acetylcholine Receptor Autoantibody–Positive Generalized Myasthenia Gravis》，2020年10月，文獻鏈接：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2021.1897567
[7]《重癥肌無力的診斷與治療》，2022年5月，文獻鏈接：http://rs.yiigle.com/CN113694202203/1354685.htm
[8]《argenx 2021年財報》，2021年3月，文獻鏈接：https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1697862/000155837022003983/tmb-20211231x20f.htm
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