近日，華東醫(yī)藥在工業(yè)微生物領域再下一城，其全資子公司中美華東與杭州市拱墅區(qū)人民政府、浙江工業(yè)大學院士團隊共同組建的“華東合成生物學產(chǎn)業(yè)技術研究院”舉行揭牌儀式。三方共建的研究院位于華東醫(yī)藥生命科學產(chǎn)業(yè)園（公司祥符橋廠區(qū)），由浙工大鄭裕國院士擔任院長，將以合成生物學技術為基礎，聚焦營養(yǎng)與醫(yī)藥化學品、醫(yī)美生物、生物材料及健康代糖品四大領域，圍繞智能生物制造開展技術創(chuàng)新研究和產(chǎn)業(yè)轉化研究。公開信息顯示，浙工大鄭裕國院士是國內(nèi)生物產(chǎn)業(yè)轉化研究的頂尖專家，不僅建立了以合成生物技術為核心，融合有機合成、化學工程原理和方法的生物有機合成技術新體系，而且累計建立工業(yè)化生產(chǎn)線20多條，授權發(fā)明專利200多件。其團隊利用合成生物學技術開發(fā)了多個生物新技術，開發(fā)產(chǎn)品每年直接經(jīng)濟效益近百億元。這也意味著華東醫(yī)藥未來有機會率先獲得國內(nèi)生物合成最前沿的創(chuàng)新研究轉化，進一步向中上游延伸，夯實公司在工業(yè)微生物產(chǎn)業(yè)的技術壁壘。作為一門新興交叉學科，合成生物學對細胞進行定向設計、改造、乃至重新合成，從而“創(chuàng)造”新的生命系統(tǒng)，合成具有成本規(guī)模優(yōu)勢的產(chǎn)品。合成生物學憑借更經(jīng)濟、環(huán)境友好等突出特點，不僅獲得《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》提及，同時也將顛覆相當一部分傳統(tǒng)行業(yè)。預計到本世紀末，合成生物將廣泛應用在占全球產(chǎn)出1/3以上的制造業(yè)，創(chuàng)造30萬億美元的價值。在創(chuàng)新藥、醫(yī)美雙輪驅動的光環(huán)下，華東醫(yī)藥的工業(yè)微生物板塊總是容易被忽略，但仔細挖掘，就能感受到其飽含的巨大價值。最低調(diào)的合成生物學王者：華東醫(yī)藥以諸如CXO、醫(yī)療器械研發(fā)等賽道為鑒，“平臺型公司”總是吃香的。合成生物學賽道也不例外。從貝殼社統(tǒng)計的合成生物學賽道的融資數(shù)據(jù)可窺見，“構建平臺化服務”的賽道玩家累計獲得的融資金額，顯著高于“提供工具類服務”的企業(yè)玩家。在合成生物學這個復雜而龐大的賽道中，“平臺”只是相對的概念，幾乎不可能有一個平臺將所有環(huán)節(jié)做深做精。歐美合成生物學相對中國發(fā)展更成熟，專業(yè)化程度更高，如Amyris、Zymergen、Ginkgo等明星平臺公司，DNA合成會交給特定的技術團隊做，自身涵蓋平臺和產(chǎn)品雙領域；而Ginkgo相對特殊，是更純粹的專注于菌株構建和改造的工程化平臺。7月25日，Ginkgo宣布收購Zymergen，作為行業(yè)內(nèi)頂尖的兩家合成生物學公司，此次收購不僅僅是公司間的并購整合，還代表了對解決整個行業(yè)內(nèi)現(xiàn)有問題的一次大膽探索。Ginkgo是一家典型的合成生物學平臺型企業(yè)，總部位于美國波士頓。其搭建了包括生物鑄造廠和代碼庫兩個主要部分的合成生物學平臺，將DNA與代碼編程和軟件工程相結合，在菌株構建的通量及基因序列數(shù)據(jù)庫等方面處于全球領先水平。公司最大的特點是專注于平臺服務，不做產(chǎn)品。而Zymergen的業(yè)務除了平臺，還重點發(fā)展下游產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)?？萍嫉恼媳厝豢梢詭硇乱惠喌募夹g爆發(fā)，但Ginkgo更看重的是Zymergen領先的產(chǎn)品制造能力。一直以來，合成生物學的選品和規(guī)模化應用兩個關鍵節(jié)點一直作為行業(yè)痛點飽受投資者關注。此次收購這意味著平臺和產(chǎn)品被擺在了同等重要的地位，而這一直以來都是中國公司的優(yōu)勢所在。當前國內(nèi)的平臺化公司實際上分為兩類：一類是技術團隊手里掌握著底盤細胞和菌種構建等核心技術的平臺，另一類是團隊掌握一套系統(tǒng)性方法論和工具包，通過這樣的平臺實現(xiàn)不同菌株的改造，進一步進行規(guī)模化生產(chǎn)和商業(yè)化。說到底，合成生物學不是一個孤立的產(chǎn)業(yè)，它的核心是圍繞生物化工產(chǎn)業(yè)鏈進行“改造升級”。完整的生物化工全產(chǎn)業(yè)鏈有六大環(huán)節(jié)，包括基因工程、菌種培育、發(fā)酵過程、分離純化、改性合成、開發(fā)應用。抓住主要矛盾。上游的合成生物學玩家（工具層）的難點在于基因測序、合成、編輯高效化和優(yōu)化成本，下游的生物制造廠玩家的難點在于菌株構建、發(fā)酵放大、開發(fā)應用選品。提到A股的合成生物學公司，市場可能首先想到的是凱賽生物、華恒生物。但實際上，華東醫(yī)藥是最隱秘的合成生物學賽道王者，公司通過技術積累&自我孵化、投資并購、BD合作等系統(tǒng)的整合，研發(fā)能力覆蓋了合成生物學“中下游生物制造廠”全流程，包括菌種構建、代謝調(diào)控、分離純化、酶催化、合成修飾等微生物工程技術，打造了一個專業(yè)化的平臺。華東醫(yī)藥的核心能力體現(xiàn)在兩個維度：菌株構建、發(fā)酵生產(chǎn)優(yōu)勢突出，緊密聯(lián)動。菌種構建與代謝調(diào)控是合成生物學的技術核心之一，從菌種的構建到后期的規(guī)?；a(chǎn)會涉及到構建/繞開大量的專利壁壘，所以先發(fā)構建專利壁壘、擁有豐富經(jīng)驗的公司會建立強大的競爭優(yōu)勢。華東醫(yī)藥擁有四十余年的微生物研發(fā)歷史，截至目前已具有八十余項該領域的專利（包含在審），具備豐富的微生物研發(fā)經(jīng)驗。在上游菌種構建和代謝調(diào)控方面，華東醫(yī)藥目前已具備最快3個月完成從構建目標菌種到商業(yè)化的能力，未來將形成大量自己的專利和技術壁壘。從實驗室到大規(guī)模生產(chǎn)仍然是合成生物學面臨的主要難題，大規(guī)模發(fā)酵成敗不僅與菌株構建息息相關，而且發(fā)酵一個完整周期需要一個月，試錯成本較高。如此看來，擁有豐富經(jīng)驗、家底豐厚的大廠無疑更具備優(yōu)勢。華東醫(yī)藥已經(jīng)在發(fā)酵領域積累近40年的技術經(jīng)驗，公司擁有目前浙江省內(nèi)最大規(guī)模的發(fā)酵單體車間和行業(yè)領先的微生物藥物生產(chǎn)能力。同時，公司過去打造出冬蟲夏草菌粉、百令膠囊、環(huán)孢素、阿卡波糖、他克莫司等多個工業(yè)微生物拳頭產(chǎn)品，80%的原料藥獲得歐美認證，展現(xiàn)了其具備競爭力的發(fā)酵水平。與目前大量“要進入合成生物學賽道”上市公司不同的是，華東醫(yī)藥在經(jīng)驗、團隊、規(guī)模上構建了一個較成熟的生態(tài)體系。2021年，華東醫(yī)藥工業(yè)微生物板塊合計實現(xiàn)收入4.18億元，同比增長69.2%，公司成立組織架構完整、獨立運營的工業(yè)微生物事業(yè)部，配備了國內(nèi)一流的工業(yè)微生物研發(fā)技術團隊，包括研發(fā)人員363人，其中博士15人，碩博占比21%，截止目前，已擁有授權專利23項，在審專利59項，研發(fā)項目累計已超100項。公司一季報披露：其工業(yè)微生物板塊今年一季度營業(yè)收入同比增長99%。領先的技術和商業(yè)化成功不一定可以劃上等號，合成生物學公司選品能力尤其重要。知名公司Zymergen曾下重注在Hyaline光學薄膜，公司預計市場規(guī)模超過10億美金，但實際其主要下游應用產(chǎn)品折疊屏手機未獲得消費者青睞，公司不得不宣布產(chǎn)品失敗，股價當天狂瀉逾70%。合成生物學公司在選品方向一般有幾個發(fā)展的思路：1）聚焦大的化學單品，用綠色方法、成本更優(yōu)的生物合成路線進行替代；2）瞄準成本較高的小眾精細化學品，利用生物合成法降低成本，激發(fā)品種潛在市場空間；3）劍指高附加值的產(chǎn)品，如一些藥物中間體、護膚品成份等；華東醫(yī)藥擁有自己獨特的選品邏輯：公司看好小核酸及核苷類藥物發(fā)展前景，同時希望運用合成生物學在大健康、高分子材料等領域獲得進一步發(fā)展。據(jù)2021年財報，目前華東醫(yī)藥工業(yè)微生物領域研發(fā)項目共有總項目45項，包括特殊功能化學品7項，醫(yī)藥原料藥&高端中間體23項，大健康&醫(yī)美原料12項，生物材料3項。同時，公司擁有中美華東、琿達生物、琿益生物三個微生物研發(fā)基地，杭州祥符橋、錢塘新區(qū)、江蘇九陽、美琪健康、美華高科五大產(chǎn)業(yè)基地。不難看出，美華高科&琿達生物在攻堅的核苷類原料是華東醫(yī)藥核心選品方向之一。核苷和脫氧核苷，它們是組成核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)的基本元件，是遺傳基因的基礎。核苷和脫氧核苷系列衍生物具有多種生物活性物質，可以直接或間接地作為藥物使用，用途十分廣泛。目前，核苷類原料最為市場所熟知的應用方式是用于mRNA疫苗制備（mRNA體外轉錄），而華東醫(yī)藥旗下的琿達生物已成為全球主要mRNA藥物用修飾核苷制造商，是公司工業(yè)微生物發(fā)展的核心技術基礎和研發(fā)創(chuàng)新平臺。以核苷藥物為代表的基因與細胞療法正在領導新一代的藥物革新浪潮，修飾核苷可廣泛用于寡核苷酸藥物的生產(chǎn)，可伴隨下游藥物市場爆發(fā)而快速增長。據(jù)弗若沙利文數(shù)據(jù)，2020年全球寡核苷酸藥物市場規(guī)模為27億美元，到2025年會增長至109億美元，年復合增速高達32.2%。華東醫(yī)藥核苷類原料業(yè)務的市場潛力不容小覷。另一個值得注意的產(chǎn)業(yè)化平臺是華東醫(yī)藥與安琪酵母合資成立的美琪健康。美琪健康是華東醫(yī)藥工業(yè)微生物除醫(yī)藥以外首個產(chǎn)業(yè)化合作平臺，該平臺通過借助華東醫(yī)藥工業(yè)微生物的技術&產(chǎn)業(yè)化能力，結合安琪集團在健康食品、生物技術領域的發(fā)展規(guī)劃和優(yōu)勢，未來在健康和營養(yǎng)原料、個人護理功能原料和美容護理輔料等多個領域進行探索。目前，該平臺已經(jīng)基本實現(xiàn)了色素、增香劑、甜劑以及部分維生素的生產(chǎn)，公司微生物發(fā)酵技術充分運用于氨基酸物質的生產(chǎn)過程中，通過構建“工程菌”的方法，有效降低氨基酸合成過程中產(chǎn)生的污染，減少氨基酸生產(chǎn)的成本，達到合成效率的提升。美琪健康的規(guī)劃也十分有眼光。正如合成生物學明星Amyris以健康、香氛以及清潔美容為三大業(yè)務支柱，其中健康業(yè)務主要是甜味劑品牌Purecane、清潔美容業(yè)務則是角鯊烷工藝支撐的皮膚護理品牌Biossance，有巨頭在前面鋪路，相信美琪健康在大的方向選擇上不會走岔路。目前，美琪健康已完成規(guī)劃用地征地工作，順利開工建設，爭取2023年第一期工程完工并投入使用。安徽美華高科產(chǎn)業(yè)基地已完成環(huán)評公示，開始試生產(chǎn)，聚焦于核苷系列產(chǎn)品、微生物來源半合成抗寄生蟲藥物及其他藥物的產(chǎn)業(yè)化，成為公司工業(yè)微生物領域全新的產(chǎn)業(yè)化平臺。商業(yè)化能力是華東醫(yī)藥的強項，不妨充分相信公司的選品能力。工業(yè)微生物，華東創(chuàng)新藥和醫(yī)美的賦能魔法工業(yè)微生物，不僅是華東醫(yī)藥新的一條業(yè)務曲線，更大化學反應在于對已有的創(chuàng)新藥、醫(yī)美業(yè)務賦能。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是華東醫(yī)藥創(chuàng)新藥的重要布局。華東醫(yī)藥先后投資了荃信生物、諾靈生物，控股道爾生物，與ADC領域Biotech公司Heidelberg Pharma達成投資&產(chǎn)品合作，形成華東醫(yī)藥獨有的ADC全球研發(fā)生態(tài)圈，并計劃在三年內(nèi)立項開發(fā)不少于10款ADC創(chuàng)新產(chǎn)品并積極推動注冊臨床研究。目前，華東醫(yī)藥與美國 ImmunoGen, Inc.合作開發(fā)用于治療卵巢癌的ADC藥物Mirvetuximab，其生物制品許可申請（BLA）已于2022年5月獲得美國FDA受理，并被授予優(yōu)先審評資格。值得一提的是，Heidelberg Pharma擁有專有的ATAC?技術平臺，是使用一種具有知識產(chǎn)權的毒素α-amanitin（鵝膏蕈堿）作為payload。ATAC?技術平臺和相關產(chǎn)品獨特之處在于 Amanitin 是目前全球已知的唯一一款RNA聚合酶II抑制劑，不僅對一般化療及ADC藥靶向的快速分裂腫瘤細胞具有殺傷作用，還可以殺傷處于靜默期的腫瘤細胞，從而能有效防止腫瘤的轉移與復發(fā)。安全性方面，與通常ADC藥物的疏水性毒素相比，Amanitin分子親水性強，可迅速被腎臟清除，游離毒素的細胞毒性顯著降低，還可以減少肝毒性。此外，實驗表明Del（17p）的腫瘤細胞對ATAC?藥物更加敏感，有望作為精準治療的生物標志物，提高臨床試驗成功概率。ADC由抗體、Linker、小分子毒素三個主要部分構成，結構組成較一般抗體更為復雜，所以ADC的生產(chǎn)涉及抗體、高活性毒素、偶聯(lián)方法和純化等一系列關鍵技術，技術難度大、工藝要求高，一方面企業(yè)獨立研發(fā)生產(chǎn)的難度較大，另一方面國內(nèi)有能力承接ADC項目的CXO稀少。華東醫(yī)藥孵化的工業(yè)微生物資產(chǎn)琿達生物，則是全球主要mRNA藥物用修飾核苷制造商，海外業(yè)務占比超過90%，擁有ADC藥物毒素原料全產(chǎn)品線，可基于自身在連接子、毒素生產(chǎn)大規(guī)模生產(chǎn)及開發(fā)的優(yōu)勢，提供ADC所需要的連接子（Linker）、有效載荷（Payload）。（圖：華東醫(yī)藥工業(yè)微生物研發(fā)管線布局）另外，2021年9月，琿達生物和CRO皓陽生物達成戰(zhàn)略合作，在ADC領域皓陽生物為國內(nèi)客戶提供小試工藝、樣品制備CRO服務，擁有ADC所需要的裸抗生產(chǎn)GMP車間及質量控制分析平臺，進一步豐富了琿達生物生態(tài)圈在ADC CXO領域的服務能力。2022年5月，琿達生物創(chuàng)建全資子公司杭州琿益生物科技有限公司，據(jù)介紹，其擁有超強的合成生物學技術水平，通過借助酵母、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌等高效工程菌株的基因構建與改造，以實現(xiàn)生物技術在制藥工程、精細化工、新型生物材料等領域的廣泛應用。由此可見，隨著華東醫(yī)藥大量ADC管線進入臨床后期乃至商業(yè)化，琿達生物的生態(tài)圈能夠對相關藥物的研發(fā)和生產(chǎn)帶來幫助。合成生物學技術對醫(yī)美板塊可開發(fā)空間可能更具備想象力。典型的例子是Amyris的法尼烯底物平臺，能夠通過一步的反應合成“角鯊烯”，角鯊烯又被譽為“護膚萬金油”。過去，第一代角鯊烷是從鯊魚肝臟中提取，3000只鯊魚僅能夠提取出1噸，不僅對環(huán)境不友好，且經(jīng)濟效益差。Amyris顛覆式的生產(chǎn)方法，數(shù)倍放大了角鯊烯的市場，也使得自己在歐美醫(yī)美&健康養(yǎng)護市場具備一席之地；同時，Amyris憑借自身技術平臺也開發(fā)出了數(shù)種天然成份，并慢慢向下游滲透，建立自己的美容品牌。目前，輕醫(yī)美正在從“填充時代”向“再生時代”發(fā)展。無論是愛美客、圣博瑪?shù)耐佱樳€是華東醫(yī)藥的少女針，可再生材料PLLA和PCL在其中都扮演了重要的角色。用于醫(yī)美填充的PLLA和PCL微球，起到在人體完全吸收至少要9個月以上，才能達到持續(xù)刺激膠原蛋白生成的效果。下一代材料PHA，因其更緩慢的釋放速度、更高的材料安全性被市場寄予厚望。目前PLA因為生產(chǎn)成本高昂、大規(guī)模生產(chǎn)技術不成熟需要被進一步技術攻堅（如目前藍晶微生物、微構工場等合成生物學企業(yè)就在攻堅相關技術），如果能在醫(yī)美領域落地應用，未來很有可能是一系列填充材料的勝負手。從上述兩個例子中，得到的啟示顯而易見，華東醫(yī)藥醫(yī)美平臺涵蓋了豐富的產(chǎn)品管線，而公司的工業(yè)微生物技術可以通過對生產(chǎn)方式的改造和突破，一方面降低相關的生產(chǎn)成本、提升生產(chǎn)效率，達到優(yōu)化公司整體盈利能力的效果；另一方面，可以通過醫(yī)美&工業(yè)微生物兩個板塊的底層技術聯(lián)系，在開發(fā)新產(chǎn)品的同時，對現(xiàn)有產(chǎn)品進行升級迭代，實現(xiàn)1+1>2的化學反應。結語：合成生物學的許多理念和技術似乎目前看起來遙不可及，但它的確是代表了一種全新的生產(chǎn)方式，可以賦能生物工業(yè)生產(chǎn)的方方面面。目前，華東醫(yī)藥工業(yè)微生物業(yè)務已經(jīng)構筑了一套十足競爭力的軟硬件體系，硬件基礎包括中美華東、琿達生物和琿益生物三個微生物研發(fā)基地，杭州祥符橋、錢塘新區(qū)、江蘇九陽、美琪健康、美華高科五大產(chǎn)業(yè)基地；軟件能力包括80多項工業(yè)微生物專利、40多年的發(fā)酵經(jīng)驗技術，目前所有研發(fā)項目累計已超100項，起點遠高于大量一級市場“合成生物學概念”的項目。合成生物學的“創(chuàng)造”特性，注定將為華東醫(yī)藥插上第三、第四或者第N條新的增長曲線，這從前文的選品就可見一斑，這將帶來指數(shù)級增長的化學反應。而華東醫(yī)藥在近期的投資者交流中表示：“公司預期工業(yè)微生物板塊今后在達到10億級營收規(guī)模以上后對于整體業(yè)績將會有更大支撐。”可見華東醫(yī)藥對自身在合成生物學賽道的領先布局與發(fā)展前景充滿信心，其未來的成長潛力和給其他業(yè)務帶來的化學反應，將是華東醫(yī)藥下一階段的秘密武器，必將能給市場極大的驚喜。
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