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近視“神藥”硫酸阿托品的前世今生
公元前4世紀(jì)，古希臘科學(xué)家泰奧弗拉斯記述了曼陀羅可以治療疼痛，痛風(fēng)及失眠。公元1世紀(jì)有人發(fā)現(xiàn)用曼陀羅浸泡的葡萄酒有麻醉作用，可用于治療疼痛或失眠，或用于術(shù)前處理及燒灼。1831年，一位藥師從植物中提取了有毒的阿托品純結(jié)晶，人類第一次正式與阿托品見面。由于阿托品具有毒性，因此人們對(duì)于它的應(yīng)用始終很謹(jǐn)慎，直到1978年美國(guó)Bedrossian教授將微量的阿托品制成滴眼液，治療近視患兒，人們才驚奇地發(fā)現(xiàn)近視才是阿托品的最核心適用癥。
阿托品作為一種毒蕈堿乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor, M受體)的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可以非選擇性地阻斷乙酰膽堿與各種M受體亞型的相互作用。阿托品滴眼液因可使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹的作用，在臨床上主要用于散瞳驗(yàn)光。但在減緩近視進(jìn)展方面，阿托品的具體作用機(jī)制仍不甚明確。
不過它在近視領(lǐng)域的研究并不短暫。早在1978年就有研究者發(fā)現(xiàn)阿托品滴眼液可以治療近視患兒后，由于當(dāng)時(shí)總體近視率并不高，阿托品控制近視進(jìn)展的作用并沒有引起足夠重視。
2005年新加坡眼科研究所（SERI）在美國(guó)眼科學(xué)會(huì)Ophthalmology雜志發(fā)表的ATOM 1臨床研究，將阿托品滴眼液重新拉回主流視野。
部分研究?jī)?nèi)容為臨床入組400名輕中度近視（100度至600度）的6～12歲兒童，平均分配至1%阿托品滴眼液組和安慰劑對(duì)照組，每晚給藥一滴持續(xù)兩年。結(jié)果顯示，1%阿托品滴眼液減少近視進(jìn)展的程度為77%，延緩眼軸增長(zhǎng)的程度為100%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
此后SERI于2006年、2017年陸續(xù)開展新了ATOM 2與ATOM 3臨床實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估不同濃度阿托品滴眼液的療效和安全性，其中ATOM 2結(jié)果顯示，0.01%阿托品滴眼液具有最佳的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。
2017年，在試驗(yàn)數(shù)據(jù)的背書下，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)將低濃度阿托品控制近視進(jìn)展的療效證據(jù)評(píng)估為1級(jí)。目前，在新加坡、日本、中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣等地區(qū)，都已經(jīng)有低濃度阿托品產(chǎn)品上市銷售。正因?yàn)榇耍⑼衅吩诜婚g也得到了近視“神藥”的稱號(hào)。我國(guó)大陸也開始出現(xiàn)代購現(xiàn)象。
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興齊眼藥獨(dú)辟蹊徑，阿托品滴眼液成其最大現(xiàn)金牛
近年來，近視人口在全球范圍內(nèi)逐年增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)至2050年近視人口接近50億，占總?cè)丝?0%，其中高度近視人口接近10億。我國(guó)等東亞國(guó)家近視發(fā)生率最高。據(jù)報(bào)道，我國(guó)7~14歲學(xué)齡兒童近視發(fā)生率約為34%~54%，隨年齡增長(zhǎng)近視率快速增長(zhǎng)，至18歲，近視人口占比80%~90%。
不同于成年人可以通過激光手術(shù)治療近視，青少年缺乏有效控制近視程度的手段。目前佩戴近視眼鏡仍是最佳的治療方案，但這僅能讓視力不再模糊，無法達(dá)到控制近視加深的程度。因此，在幾乎空白的青少年近視防治領(lǐng)域，阿托品成為唯一的破局希望。
2021年10月份，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《兒童青少年近視防控適宜技術(shù)指南(更新版)》(簡(jiǎn)稱《指南》)指出，近視兒童青少年，在使用低濃度阿托品或者佩戴角膜塑形鏡(OK鏡)減緩近視進(jìn)展時(shí)，建議到正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在醫(yī)生指導(dǎo)下，按照醫(yī)囑進(jìn)行。
可以說， 阿托品是唯一一個(gè)得到指南背書用于兒童青少年近視防治的藥物。但是由于其長(zhǎng)期使用的安全性有待進(jìn)一步研究，因此這款近視 “神藥”的上市之路一直遙遙無期，國(guó)內(nèi)對(duì)于阿托品藥物的審批頗為謹(jǐn)慎。
在這樣的背景下，興齊眼藥看到了商機(jī)。興齊眼藥的前身為東北制藥集團(tuán)沈陽市興齊制藥廠，成立于上世紀(jì)70年代，目前主要從事眼科藥物研發(fā)、生產(chǎn)、銷售。2016年，興齊眼藥拿到了新加坡國(guó)立眼科中心的獨(dú)家授權(quán)，獲得阿托品10年臨床數(shù)據(jù)，宣布布局國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。
2018年，興齊眼藥的阿托品藥物以化藥2.4類新藥獲得臨床試驗(yàn)審批，2.4類新藥為含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑，該臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的適應(yīng)癥為延緩兒童近視進(jìn)展。
2019年，興齊眼藥披露控股子公司興齊眼科醫(yī)院獲得遼寧省藥監(jiān)局下發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)批件》。這意味著，雖然興齊眼藥的阿托品制劑依然在臨床III期階段，但其卻可以通過“院內(nèi)制劑”的形式，在旗下互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院興齊眼科醫(yī)院實(shí)現(xiàn)對(duì)外銷售。
至此，通過“院內(nèi)制劑”這種獨(dú)辟蹊徑的商業(yè)化方式，疊加互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的便利，阿托品成了興齊眼藥名副其實(shí)的現(xiàn)金牛。2020年至2021年，興齊眼科醫(yī)院分別實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入1.38億元、3.18億元，其中藥品營(yíng)收占80%以上，而該院藥品收入主要來自硫酸阿托品滴眼液。同期，興齊眼藥的營(yíng)業(yè)收入分別為6.89億元、10.28億元。可見硫酸阿托品滴眼液給興齊眼藥的業(yè)績(jī)帶來了質(zhì)變。
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阿托品被網(wǎng)上禁售后，興齊眼藥何去何從？
事實(shí)上，低濃度阿托品滴眼液作為院內(nèi)制劑，能否通過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院銷售，一直存在爭(zhēng)議。早在今年7月初就有傳聞稱，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院被限制開方阿托品。當(dāng)時(shí)網(wǎng)絡(luò)上還流傳著一份《關(guān)于低濃度硫酸阿托品眼用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑有關(guān)事項(xiàng)的通知》。盡管該文件并未得到官方證實(shí)，但傳聞終于在7月22日實(shí)錘了。
根據(jù)國(guó)務(wù)院法制辦公室于2015年發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》第四十二條的規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑只能在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或者執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師的處方使用，不得在市場(chǎng)上銷售或者變相銷售，不得發(fā)布醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑廣告。醫(yī)療機(jī)構(gòu)將其配制的制劑在市場(chǎng)上銷售或者變相銷售的，依照《藥品管理法》第八十四條的規(guī)定給予處罰?？梢娫簝?nèi)制劑有嚴(yán)格的使用范圍限制等監(jiān)管規(guī)定。
此次“禁止令”正式出臺(tái)，阿托品的未來銷量將呈現(xiàn)斷崖式下降，對(duì)興齊眼藥的影響可想而知。
坦率而言，就算沒有“禁止令”，興齊眼藥在阿托品滴眼液的領(lǐng)先地位也將受到?jīng)_擊。這是因?yàn)?，在缺乏核心專利的情況下，阿托品很難給興齊眼藥建立起強(qiáng)大的護(hù)城河，目前已有眾多競(jìng)爭(zhēng)者涌入。
目前除興齊眼藥外，歐康維視、兆科眼科的阿托品滴眼液也處于臨床III期，與興齊眼藥的進(jìn)度大致相同。另外極目生物、萊美藥業(yè)也在這一賽道布局。德邦證券預(yù)計(jì)，低濃度阿托品滴眼液未來的峰值銷售額可能突破100億元人民幣，但阿托品會(huì)比一般me too藥物競(jìng)爭(zhēng)更為激烈，因其早已過了專利期，沒有專利保護(hù)會(huì)成為競(jìng)爭(zhēng)更為激烈的原因。
除了低濃度阿托品滴眼液外，興齊眼藥的另一款眼科大單品——環(huán)孢素A滴眼液也是眼科企業(yè)重點(diǎn)布局的領(lǐng)域。興齊眼藥的環(huán)孢素A滴眼液于2020年6月獲批用于干眼癥治療，同時(shí)視同通過一致性評(píng)價(jià)。
環(huán)孢素A滴眼液是繼激素后的新一代免疫抑制劑，最早由美國(guó)Allergan公司于2002年在美國(guó)申請(qǐng)上市。興齊眼藥的環(huán)孢素A滴眼液正是針對(duì)Allergan的首仿藥。
干眼癥國(guó)內(nèi)用藥潛力大。公開數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)干眼癥患者人數(shù)從2015年的1.95億人增長(zhǎng)至2019年的2.14億人，并有望在2030年進(jìn)一步增長(zhǎng)至2.66億人，是一個(gè)十分龐大的增量市場(chǎng)。針對(duì)中重度干眼癥，國(guó)際上主要以環(huán)孢素A滴眼液為主要治療藥物。
目前興齊眼藥的環(huán)孢素A滴眼液已進(jìn)入醫(yī)保目錄，于今年2022年1月1日起正式執(zhí)行，銷售放量值得期待。不過與阿托品制劑類似，環(huán)孢素A制劑也面臨著激烈的競(jìng)爭(zhēng)，恒瑞醫(yī)藥、兆科眼科都在布局，且處于臨床III期階段；科倫藥業(yè)、康哲藥業(yè)則正在申報(bào)上市。
由此可見，靠?jī)纱髥纹芬粫r(shí)帶來的商業(yè)化優(yōu)勢(shì)，而處于市場(chǎng)領(lǐng)先地位是不長(zhǎng)久的，未來要想成為真正的行業(yè)龍頭，需要全平臺(tái)的管線布局以及具有真正的產(chǎn)品護(hù)城河。
在眼科市場(chǎng)，除了近視眼、干眼癥外，還有一大塊蛋糕——眼底疾病，這也是眼科領(lǐng)域護(hù)城河最深、市場(chǎng)最大的那一塊蛋糕。
眼底疾病包括nAMD（年齡相關(guān)性黃斑變性）、DME（糖尿病性黃斑水腫）、RVO（視網(wǎng)膜靜脈阻塞）、青光眼等。根據(jù)Evaluate Pharma統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，眼底疾病是眼科領(lǐng)域中增長(zhǎng)最快的市場(chǎng)，2021年市場(chǎng)規(guī)模約為218億美元。這其中，nAMD、DME、RVO市場(chǎng)份額占比最大，為63%。2020年nAMD、DME、RVO約為129.28億美元，各自貢獻(xiàn)78, 31.2, 20億美元，2025年預(yù)計(jì)分別增長(zhǎng)至87.6, 38.6, 24億美元。
面對(duì)如此重要的管線，興齊卻沒有布局。后續(xù)要想成為真正的行業(yè)龍頭，興齊眼藥還要在管線布局和產(chǎn)品研發(fā)上多下功夫。
參考來源
1.《近視神藥阿托品暫停網(wǎng)售背后：院內(nèi)制劑的亂相》，健康界；
2．Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2).
3.陶春文,林亮,汪育文,徐菁菁,陳楊軍,南開輝.阿托品近視防控的臨床與實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)展[J].眼科學(xué)報(bào),2022,37(5):424-434.doi:10.3978/j.issn.1000-4432.2022.04.07.
4.http://www.gov.cn/zhengce/2021-11/23/content_5652654.htm.
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