中國創(chuàng)新藥的“反摩爾定律”

以下文章來源于：氨基觀察

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創(chuàng)新生態(tài)的沉與浮

不管怎么說，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展都難以逃離“反摩爾定律”。

像過去幾年那樣創(chuàng)新成果不斷“涌現(xiàn)”的浪潮注定無法持久。本質(zhì)上，那只是時代給予的短暫紅利。

只有經(jīng)過戰(zhàn)火的洗禮和寒冬的蟄伏之后，創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展才能真正回歸理性。大浪淘沙，只有經(jīng)過寒冬，才能知道是誰能夠笑到最后。

一直以來，國內(nèi)都是創(chuàng)新荒漠，與海外差距較大。而政策、人口、成本紅利……Fast follow策略促進了國內(nèi)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，使得國內(nèi)外創(chuàng)新差距不斷收窄。

低垂果實雖然容易采摘，同質(zhì)化競爭與產(chǎn)能過剩環(huán)節(jié)卻會很快到來。這驅(qū)使著國內(nèi)醫(yī)藥公司往“無人區(qū)”進發(fā)。不過正如上文所說，創(chuàng)新能夠撫平所有創(chuàng)傷，但需要時間。眼下，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)便處于這一新老交替的 “陣痛期”。

悲觀的人認為，“陣痛期”或許還會持續(xù)；但在樂觀的人看來，下一波創(chuàng)新紅利已在路上。例如，當下最為火熱的ADC領域，中國軍團便不斷迎來好消息。

去年8月，國際知名生物制藥公司西雅圖基因Seagen引進榮昌生物HER-2 ADC維迪西妥單抗海外權(quán)益，合作總金額超26億美金，一舉刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀錄。

正如默沙東所說，國內(nèi)的ADC技術(shù)已經(jīng)達到世界一流水平。榮昌生物之后，科倫藥業(yè)、石藥集團紛紛接力，完成產(chǎn)品授權(quán)出海。

還有個別潛力品種蓄勢待發(fā)。例如基石藥業(yè)的靶向ROR1的ADC藥物CS5001。ROR1靶點的成藥性已被驗證，且具有廣譜性質(zhì)，擁有極為廣闊的前景。

目前，CS5001在美國、澳洲和中國大陸獲批臨床，并在美國完成首例患者入組，是一款進展近乎全球第三的新藥。

領先CS5001的兩款同類藥物均已被海外巨頭重金收購。有成為“best in class”潛力的CS5001，未來大概率也會給我們帶來驚喜。

實際上，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的突破不局限于ADC領域，還包括小分子、多抗等前沿陣地。

例如，基石藥業(yè)在ADC管線之外，PD-L1/4-1BB/HAS三抗CS2006亦值得我們關(guān)注，該產(chǎn)品有望成為腫瘤免疫治療領域領先的下一代廣譜PD-1/PD-L1治療方法，也具有用于腫瘤特異性聯(lián)合療法的新骨架分子潛力。

目前，CS2006 國內(nèi)大陸地區(qū)臨床申請已經(jīng)獲批，公司正在快速推進相關(guān)工作；此外，在美國的首次人體試驗劑量遞增研究已在進行之中，在中國臺灣也已經(jīng)順利開展受試者入組工作。

這也告訴我們，越是艱難時刻越要保持客觀、理性心態(tài)，在警惕風險的同時，還要給予那些實力藥企充分的認知和耐心，他們最有可能讓我們看到國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)的速度與激情。

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全球步伐的退和進

“反摩爾定律”是客觀存在的事實，這對于每家藥企來說都是公平的。唯一不公平的，是不同創(chuàng)新藥企能力不同，導致補齊自身短板的效率不一，最終行業(yè)漸漸分化，差距越拉越大。

例如在研發(fā)之外，商業(yè)化一直是創(chuàng)新藥企的詩和遠方，但更是試煉場。因為商業(yè)化能力并非一日建成的，需要時間積累、行業(yè)理解等諸多要素?；蛟S，不少Biotech根本就不具備商業(yè)化基因。

在這一背景下，商業(yè)化成了國內(nèi)創(chuàng)新藥企的最大桎梏：研發(fā)能力可能很強，但在渠道上沒有基礎，更沒有進軍海外市場的實力，價值自然無法得到很好的體現(xiàn)。

但總有人會脫穎而出。百濟、信達距離上岸越來越近之后，又有新一批企業(yè)開始展露頭腳，例如基石藥業(yè)。

就在剛剛過去的7月份，基石藥業(yè)宣布與第三方特檢龍頭康圣環(huán)球簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方就血液腫瘤精準診療達成多項合作意向，以助力公司全球同類首創(chuàng)藥物IDH1抑制劑拓舒沃?惠及更多中國患者。

這在某種程度上體現(xiàn)了一點，雖然基石藥業(yè)還很年輕，但公司商業(yè)化團隊對整個行業(yè)的理解卻非常超前：

精準醫(yī)療時代，腫瘤藥物銷售邏輯可能由銷售代表的推廣，逐步向診斷環(huán)節(jié)深入從而達到精準轉(zhuǎn)換的效果。

大部分公司或許還沒有意識到這一點，基石藥業(yè)卻已經(jīng)開始有所行動，這無疑是其整個商業(yè)化能力的體現(xiàn)。

基石藥業(yè)商業(yè)化能力的另一個體現(xiàn)是銷售額。基于雙輪驅(qū)動的研發(fā)模式，2015年成立的基石藥業(yè)如今已有四款成功商業(yè)化的產(chǎn)品，分別為普吉華?、泰吉華?、擇捷美?和拓舒沃?。

其中，2021年產(chǎn)生收入的普吉華?、泰吉華?兩款產(chǎn)品，8個月總銷售額達1.628億元，一改我們對創(chuàng)新藥企“只進不出”刻板印象。

這背后，得益于基石藥業(yè)突出的執(zhí)行力和渠道覆蓋等綜合能力，直觀感受是“快和準”。

“快”指渠道覆蓋速度。例如，泰吉華?上市一個月后，已經(jīng)覆蓋50家直達患者的專業(yè)藥房。而普吉華?更進一步，在國內(nèi)上市一個月后，覆蓋了70個城市的80家專業(yè)藥房。

今年上市的拓舒沃?也是如此。拓舒沃?自6月份開具首批處方至今，已正式面向全國多個省市的50家以上院內(nèi)和院外DTP藥房供藥，當中包括多家權(quán)威醫(yī)院，如中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院、哈爾濱血液病腫瘤研究所、蘇州大學附屬第一醫(yī)院等。

原因無它，基石藥業(yè)的自建商業(yè)團隊戰(zhàn)斗力彪悍。目前，其銷售團隊覆蓋超過130個城市的600多家醫(yī)院，這為其產(chǎn)品快速覆蓋打下扎實基礎。

“準”指精準解決創(chuàng)新藥商業(yè)化處方難、支付意愿不足等核心痛點。

處方層面，基石藥物一方面快速推動產(chǎn)品入核心指南，建立廣泛的行業(yè)和學術(shù)認知；另一方面通過高密度持續(xù)教育的方式，觸達超1萬名全國重要的KOL和醫(yī)療專業(yè)人士，提高他們對藥物治療認識，直接降低處方難度。 

支付層面，在尚未納入醫(yī)保的情況下，基石藥業(yè)同步快速推動核心產(chǎn)品納入商業(yè)保險。如今，普吉華?、泰吉華?已納入60多項商業(yè)/城市保險計劃，今年將增加至80多項。最大程度降低患者負擔，大大提高產(chǎn)品可及性，雙方互相成就。

很顯然，基石藥業(yè)經(jīng)驗豐富的商業(yè)化管理團隊，對行業(yè)的理解確有過人之處，能夠熟知行業(yè)核心痛點，并精準找到解決之道?；诖?，基石藥業(yè)在國內(nèi)商業(yè)化表現(xiàn)不錯也就不難理解了。

在國內(nèi)商業(yè)化順利推進的同時，基石藥業(yè)也在積極擁抱國際市場。

在上市的第二年，基石藥業(yè)便將PD-L1抑制劑擇捷美?在內(nèi)兩款產(chǎn)品的海外商業(yè)化權(quán)益，以最高達13億美金的價格授予EQRx公司，并享有兩位數(shù)的銷售分成。

這并非FDA審批趨嚴下的退步，而是以更適合Biotech出海的方式前進。

因為license-out模式可以把在研產(chǎn)品換成實打?qū)嵸~面價值的同時，也可以熟悉海外市場為以后出擊海外做好準備，把風險系數(shù)降到最低。

基石藥業(yè)的例子，讓我們看到，研發(fā)層面的攻堅，戰(zhàn)術(shù)上的勤奮，成立不久的Biotech也可以迅速在國內(nèi)立足，并走向全球舞臺。

而基石藥業(yè)，只是國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)不斷向前的一個縮影?？梢灶A見，未來還會有類似于基石藥業(yè)的新生代企業(yè)崛起。

扛過風高浪急后，中國創(chuàng)新藥行業(yè)勢必會駛?cè)敫鼘拸V的海域。

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寒冬之下的生與死

當然，任何時候成功上岸者都只是少數(shù)，尤其是“反摩爾定律”導致創(chuàng)新藥研發(fā)戰(zhàn)線越拉越長的當下。

如今市場的演變，遠遠超出了所有參與者的控制范圍。在這一輪周期低谷中，因為融資窗口的關(guān)閉，將導致大部分創(chuàng)新藥企將面臨生存抉擇。

誰能熬過寒冬？在我們第一印象中，自然是糧草儲備充足的企業(yè)，通常以現(xiàn)金儲備與經(jīng)營性現(xiàn)金流的比值來衡量。

不過，僅看這一比值并不完全客觀。因為數(shù)字是靜態(tài)的，而創(chuàng)新藥企的發(fā)展是動態(tài)的。

例如，創(chuàng)新藥企研發(fā)費用會呈現(xiàn)動態(tài)波動。創(chuàng)新藥研發(fā)最燒錢的階段是三期臨床。當一家公司多個產(chǎn)品處于三期臨床，研發(fā)費用必然會持續(xù)增長；但隨著產(chǎn)品獲批上市，而新產(chǎn)品尚處于早期研發(fā)階段，“燒錢”力度又會間歇性下滑。

另外，不管是產(chǎn)品商業(yè)化還是license-out，產(chǎn)品也會提供造血能力，充盈自身現(xiàn)金流儲備。

結(jié)合兩點你或許會發(fā)現(xiàn)，個別在過去幾年全力沖刺的企業(yè)，雖然因為現(xiàn)金快速消耗，看上去即將處于危險邊緣；但實際上，隨著產(chǎn)品進入商業(yè)化度過最燒錢的階段，研發(fā)投入放緩加上產(chǎn)品創(chuàng)收，這類公司會因為“開源節(jié)流”而快速進入攻守平衡階段。

基石藥業(yè)仍是最好的例子。2019年—2021年，因為多款產(chǎn)品的多個適應癥進入三期臨床階段，公司研發(fā)支出分別為13.96億元、14.05億元、13.05億元。

截至2021年末，公司賬上現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物及定期存款高達16.03億元 。隨著基石藥業(yè)多個核心產(chǎn)品已完成或接近完成關(guān)鍵性臨床實驗，而進入三期臨床的新管線將不會像過去幾年密集，也就是說，公司的安全邊際比想象中要更高。

而與此同時，基石藥業(yè)的商業(yè)化產(chǎn)品造血功能充足，又能為其提供豐厚的現(xiàn)金流作為支撐。

目前，公司自主商業(yè)化的三款商業(yè)化產(chǎn)品均針對未滿足的臨床需求，競爭優(yōu)勢明顯。具體來看，普吉華?是國內(nèi)首個且唯一的RET抑制劑，泰吉華?是全球首款靶向PDGFRA 外顯子18突變治療GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)的精準治療藥物，拓舒沃?則是全球首個且唯一的IDH1抑制劑。

根據(jù)公司2021年財報，未來三款產(chǎn)品的適應癥范圍會持續(xù)擴寬，適用人群規(guī)模有望從2021年的約1萬人拓展至約9萬名。基于基石藥業(yè)被驗證過的商業(yè)化能力，三款產(chǎn)品的創(chuàng)收規(guī)模必然會持續(xù)走上新臺階。

另外，公司對外授權(quán)的擇捷美?全球商業(yè)化也在同步推進。其中，國內(nèi)由輝瑞負責商業(yè)化，目前已有2個適應癥獲批上市，成為全球首個同時覆蓋中晚期非小細胞肺癌適應癥的PD-(L)1抗體，后續(xù)還有多個適應癥將會提交上市申請。

而海外擇捷美?的商業(yè)化由“顛覆者”—— 美國生物制藥明星公司EQRx推進，下半年預計將推進上市注冊工作。

根據(jù)基石藥業(yè)公告以及合作伙伴信息，擇捷美?國內(nèi)外里程碑款高可達9.5億美金（EQRx 6.725億美金，輝瑞2.8億美金），另外還相應的階梯式分成。不難預見，擇捷美?或?qū)⒊蔀楣镜暮禎潮Ｊ盏默F(xiàn)金奶牛產(chǎn)品。

當然了，創(chuàng)新藥企不只是研發(fā)、商業(yè)化能力需要注重，產(chǎn)品生產(chǎn)能力也是重中之重?；帢I(yè)蘇州工廠即將運行投產(chǎn)，預計總產(chǎn)能將達到26000L大分子生物藥和10億片小分子化學藥片劑、膠囊，為后續(xù)商業(yè)化放量做好充分準備。

可以說，基石藥業(yè)通過內(nèi)外兼修的方式，已經(jīng)形成了強大的商業(yè)發(fā)展閉環(huán)，也將助力公司建起更寬厚的安全城墻。

創(chuàng)新不易，生存更難。但那些能夠通過自身實力，穿越低谷的創(chuàng)新藥企，一定會成為中國醫(yī)藥行業(yè)的脊梁。

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總結(jié)

地球難逃地心引力，凡事都要尊重客觀規(guī)律。

這些年來的眾多有利因素，將創(chuàng)新藥研發(fā)推向了一個新高潮。如果沒有這場“革命”，我國創(chuàng)新藥行業(yè)后發(fā)超車的可能性基本為零，如今時代給了我們這樣一次機會。

但與此同時，創(chuàng)新熱潮讓低垂果實迅速消耗殆盡，為這個本不平靜行業(yè)平添了更多變數(shù)。“反摩爾定律”的存在，注定了創(chuàng)新藥不可能持續(xù)加速前進，走走停停才是常態(tài)。

不管怎么說，中國創(chuàng)新藥故事仍將繼續(xù)。對于藥企而言，需要忍受寂寞，持續(xù)深耕。只要在研發(fā)上能夠不斷開拓、躋身全球一流，資本寒冬就只是暫時的。

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