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全球生物醫(yī)藥發(fā)明專利TOP100分布“二八效應(yīng)”尤為明顯，羅氏、強(qiáng)生、諾華前三名提交申請的專利超過了TOP10中的后7家公司。地域分化也很明顯，美國企業(yè)占據(jù)了半壁江山，再次是歐洲，中國以微弱的優(yōu)勢超出日本。10家中國企業(yè)或組織Big Pharma、Biopharma的占比大約為75%、25%，恒瑞帶頭沖進(jìn)前20，魯南低調(diào)出現(xiàn)，百濟(jì)信達(dá)發(fā)展迅猛。
專利是藥企最有價(jià)值的資產(chǎn)之一，是企業(yè)發(fā)展的基石，對做原創(chuàng)創(chuàng)新的企業(yè)尤為重要。當(dāng)制藥公司開發(fā)一種新藥時(shí)，他們最常申請的專利有兩種：活性藥物成分專利 (API) 可能是保護(hù)新發(fā)明藥物的最有力手段，因?yàn)榛钚猿煞謱＠w了藥物的結(jié)構(gòu)式。配方專利則是延長老化但受歡迎的產(chǎn)品壽命的有效手段。制藥公司通過這兩種專利結(jié)合，盡可能賺取一個(gè)藥品最大的超額利潤。據(jù)PatentsKart統(tǒng)計(jì)，專利影響了制藥公司總收入的大約八十分之一。對于做原創(chuàng)創(chuàng)新的Biotech這一比例顯然要高得多得多。通常在衡量一家制藥公司是否具有足夠的創(chuàng)新性時(shí)，專利是最為關(guān)鍵的指標(biāo)之一。根據(jù)incoPat數(shù)據(jù)，對今年1月1日至6月15日公開的全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)明專利申請數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，排出了2022年上半年的發(fā)明專利TOP100名單。名單顯示，全球生物醫(yī)藥發(fā)明專利分布“二八效應(yīng)”尤為明顯，前20%的企業(yè)或機(jī)構(gòu)申請了約55%的專利，前10%的企業(yè)則申請了接近40%。而即便是在前10名的企業(yè)，羅氏、強(qiáng)生、諾華前三名提交申請的專利超過了后面7家公司。另一方面，分屬的國家/地區(qū)出現(xiàn)顯著的聚集效應(yīng)，TOP100的企業(yè)/醫(yī)院主要來自13個(gè)國家或地區(qū)，其中美國企業(yè)占據(jù)了半壁江山，有52家企業(yè)或醫(yī)院機(jī)構(gòu)，他們掌握了5949件專利，占比47%；中國排名第二，有10家企業(yè)/醫(yī)院入榜，超過了日本的9家，但申請的發(fā)明專利僅為907件，比不上羅氏一家提交的數(shù)量，占比僅為7%。前三甲之外大多為歐洲企業(yè)，除韓國的3家，歐洲總計(jì)有26家企業(yè)入榜。值得一提的是，前三甲企業(yè)中有兩家為瑞士企業(yè)，瑞士企業(yè)上半年累計(jì)提交申請了15.5%的專利，僅次于美國。從企業(yè)和醫(yī)院來看，TOP100名單中僅有一成是醫(yī)院，這10家醫(yī)院分別來自美國、歐洲、中國，分別為6家、3家、1家。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院沖進(jìn)了TOP100名單，名列第96位。剩余90%都是企業(yè)，從中國來看Big Pharma、Biopharma的占比大約為75%、25%。以恒瑞醫(yī)藥（第13位）、正大天晴（第 23 位）、藥明康德（第 26 位）、東陽光藥（第 38 位）為代表的Big Pharma沖進(jìn)了TOP50。而百濟(jì)神州和信達(dá)生物也作為全球最年輕的企業(yè)沖進(jìn)的TOP100榜單。01 最強(qiáng)反差輝瑞申請專利持續(xù)下降，再生元、安進(jìn)入榜TOP10跟同期的全球處方藥銷售TOP10相比，發(fā)明專利申請名單的制藥公司和排名都有變化。從公司來看，以再生元、安進(jìn)為新跨國藥企代表，以及勃林格殷格翰都進(jìn)入了前十，擠掉了艾伯維、BMS、GSK的位置。羅氏、強(qiáng)生、諾華前三名提交申請的專利超過了后面7家公司。前十公司所屬的國家/地區(qū)由歐洲和美國包攬，歐洲公司提交的發(fā)明專利申請略超過美國。注：阿斯利康總部位于英國，研發(fā)總部位于瑞典從排名來看反差最大的是輝瑞，藥品銷售排名第一，但提交發(fā)明專利卻是TOP10中的倒數(shù)第二。根據(jù)greyb數(shù)據(jù)，從2003年以來輝瑞申請的專利總體呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢，2020年驟降至800件，到2021年時(shí)為439件。今年H1為300件左右。數(shù)據(jù)來源：greyb數(shù)據(jù)當(dāng)然這并不意味著授予的專利也會(huì)大幅下降，因?yàn)閷＠暾埧赡苄枰L達(dá)18個(gè)月的時(shí)間才能發(fā)布。但這或許意味著未來幾年獲得授予的專利會(huì)減少。專利的申請與管線的變化互為映射。從輝瑞最新獲得授權(quán)的專利和臨床來看，腫瘤治療占據(jù)了半壁江山，截至7月28日，輝瑞30項(xiàng)1期臨床中有18項(xiàng)臨床的適應(yīng)證為腫瘤，其中17項(xiàng)屬于“New Molecular Entity”（新分子實(shí)體），其中包括多個(gè)新靶點(diǎn)的單抗、以及 GUCY2c-CD3、CD47-PDL1、B7H4-CD3的雙抗等。實(shí)際上從輝瑞最新的半年報(bào)來看，除了新冠產(chǎn)品帶來的“榮光”，輝瑞隱憂頗多。比如腫瘤領(lǐng)域新產(chǎn)品匱乏，而老的王牌產(chǎn)品哌柏西利和恩扎魯胺銷量均下滑。內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域除阿哌沙班和BMP2銷量增長外，其它藥物均出現(xiàn)了銷量下降。對比來看，腫瘤霸主羅氏名副其實(shí)，上半年以接近1200件的提交量遙遙領(lǐng)先于其他競爭對手，跟藥品銷售排名相符。從其最新管線來看，截至7月21日，羅氏1期臨床數(shù)量是輝瑞的兩倍，60個(gè)1期臨床中有49個(gè)新分子實(shí)體，包含了39項(xiàng)治療腫瘤的臨床，涵蓋了多個(gè)雙抗、聯(lián)合療法和新靶點(diǎn)的分子。再生元和安進(jìn)是生物藥時(shí)代的新晉的Big Pharma，分別以393件、265件的申請量位列第5和第10。對于再生元和安進(jìn)來說，比起其他老牌的大型制藥企業(yè)，他們尤其重視創(chuàng)新和專利，是有著Biotech基因的BioPharma公司。以再生元為例，他對研發(fā)的重視是行業(yè)公認(rèn)的。從Biotech成功轉(zhuǎn)型Biopharma后，再生元依然是罕見的研發(fā)費(fèi)用高于銷售費(fèi)用的藥企，2020年之前平均每年研發(fā)投入占收入比超過30%。其CEO和CSO（首席科學(xué)官）都是“準(zhǔn)科學(xué)家”，CSO喬治雅克波羅斯的論文曾成為近十年來全球被引用次數(shù)最多的科學(xué)家中位列第11位。再生元研發(fā)大于銷售的模式是由于其大多數(shù)產(chǎn)品的權(quán)益交給了大型制藥企業(yè)代理，比如和賽諾菲合作的度普利尤單抗等，這種合作使得再生元將更多的資源和注意力投向了研發(fā)。安進(jìn)每年遞交申請的專利都維持在1000左右的區(qū)間波動(dòng)，近兩年也有所下降。安進(jìn)的研發(fā)戰(zhàn)略要?jiǎng)?wù)是專注于心臟代謝、炎癥和癌癥治療領(lǐng)域的研究投資，以開創(chuàng)性的新模式去解決現(xiàn)在被視為無法成藥的目標(biāo)等。去年安進(jìn)獲批的兩款“first-in-class”療法，其中KRAS抑制劑就是突破了數(shù)十年來被認(rèn)為不可成藥的靶點(diǎn)。02 恒瑞帶頭，魯南低調(diào)，百濟(jì)信達(dá)生猛截至6月15日，有9家中國企業(yè)和1家中國醫(yī)院進(jìn)入了TOP100榜單?？傮w來說，Big Pharma大致占了四分之三，而Biopharma大致是四分之一。其中恒瑞醫(yī)藥上半年提交了超過230件的發(fā)明專利申請，是唯一一家進(jìn)入到TOP20的中國藥企，排名第13位，超過吉利德、GSK、拜耳、武田一眾知名跨國藥企，上半年提交了超過230項(xiàng)的發(fā)明專利申請。今年上半年恒瑞主要有幾項(xiàng)大的變動(dòng)，一是高管的調(diào)整，主要是新總經(jīng)理戴洪斌上任和前首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍的離職；第二是在美國的新全資子公司Luzsana亮相，恒瑞對該子公司的定位為依托于恒瑞研發(fā)管線的合作開發(fā)和商業(yè)化海外分布。從研發(fā)層面看，恒瑞的研發(fā)投入占比已經(jīng)連續(xù)上漲了8年，到2021年研發(fā)投入占比已經(jīng)達(dá)到24%，比肩全球TOP級別的創(chuàng)新藥企。在研發(fā)管線上，今年以來，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)有30個(gè)藥物臨床試驗(yàn)獲批。其中，1類新藥超過20款，包括9款1類腫瘤新藥。對比其他創(chuàng)新藥企，恒瑞的臨床管線邏輯是Big Pharma的邏輯：覆蓋范圍廣，基本涵蓋各個(gè)階段。自然相比于Biotech會(huì)缺少了一些世界級的創(chuàng)新（臨床排在全球前三的創(chuàng)新）。素有“首仿之王”的正大天晴（中國生物制藥）上半年也以132件的申請量排在了第23位，研發(fā)投入上中國生物制藥一直保持了不低的投入。從轉(zhuǎn)型創(chuàng)新來看，正大天晴并不是最早一批出發(fā)但卻是最早嘗到甜頭的企業(yè)之一。比如新冠疫苗上與科興中維的合作，讓他趕上了頭班車；比如安羅替尼這個(gè)50億元級別腫瘤新藥塑造了中國創(chuàng)新藥的商業(yè)化模板。這兩大數(shù)量級的產(chǎn)品在幫助中國生物制藥走出集采“陰影”起了非常大的作用，他在這一過程中也從原來的“肝病之王”成功拓展到腫瘤領(lǐng)域，尋找到了新的業(yè)績大旗。如果從產(chǎn)品管線來看，與當(dāng)下創(chuàng)新的Biopharma相比，中生的管線大部分停留在生物類似藥或者M(jìn)e too層面，比如未來三年將獲批的腫瘤藥貝伐珠單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗為代表的生物藥。不過有了強(qiáng)勁的現(xiàn)金流，收購和孵化將成為其拓展創(chuàng)新的主要手段之一。中生曾表示，將在未來重點(diǎn)關(guān)注具有差異化的雙抗、三抗平臺(tái)、mRNA/DNA技術(shù)、放射配體技術(shù)、蛋白修飾技術(shù)，先進(jìn)疫苗及免疫技術(shù)等，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步打造原創(chuàng)性創(chuàng)新技術(shù)。藥明康德的創(chuàng)新主要是通過生態(tài)圈來打造的，通過投資和孵化創(chuàng)新藥企來進(jìn)行。其投資標(biāo)的主要包含幾種：一是適合且支持其現(xiàn)有價(jià)值鏈的目標(biāo)，二是可推動(dòng)醫(yī)藥健康行業(yè)發(fā)展的尖端技術(shù)，三是戰(zhàn)略性長期投資，四是風(fēng)險(xiǎn)投資基金。據(jù)了解目前藥明康德投資國內(nèi)外企業(yè)超過60家，包括Insilico、Verge Genomics、Engine BioSciences等多家AI藥物研發(fā)的公司，以及像斯微生物、阿諾醫(yī)藥、D3 Bio等生物制藥公司。魯南制藥不常出現(xiàn)在公眾視野，但值得一提。根據(jù)該榜單，魯南制藥上半年以69件發(fā)明專利的申請量排名第59位，在中國藥企中排名第6。魯南制藥的創(chuàng)新是低調(diào)的，除了早年發(fā)展的化藥和中藥，他早在2003年就開始試水創(chuàng)新藥。作為底層支撐，魯南制藥建立了完善的研發(fā)體系。其中，包括從1999年就開始搭建的5大國家技術(shù)研發(fā)平臺(tái)和5大省級技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，形成了一個(gè)以創(chuàng)新研發(fā)為導(dǎo)向的動(dòng)力引擎。單以中藥制藥共性技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室來說，這個(gè)組建于2011年的技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，10年來累計(jì)投入資金約為1億元，但已經(jīng)先后制定了23個(gè)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其中，有11項(xiàng)已經(jīng)發(fā)布。而在自主研發(fā)之外，魯南制藥還先后與海內(nèi)外80所院校形成廣泛合作。比如，其與華東理工大學(xué)、山東大學(xué)、濟(jì)南大學(xué)，分別成立了生物技術(shù)、天然藥物創(chuàng)新劑型研究中心等等。盡管如此，過去幾年魯南制藥在產(chǎn)品上的創(chuàng)新寥寥無幾。接下來的是，中國最頭部的兩家Biopharma公司百濟(jì)和信達(dá)。榜單顯示，截至6月15日這兩家公司分別提交了60件、53件發(fā)明專利申請，排在第66位和第77位。過去這些沒有銷售戰(zhàn)績的Biopharma一直因?yàn)椤盁X”備受質(zhì)疑，尤其百濟(jì)神州，研發(fā)投入接近百億元（2021年95.38億元）。隨著時(shí)間的積累，這些投入開始轉(zhuǎn)化成一些“輸出”，比如國際多中心臨床的能力是有目共睹的，百濟(jì)在澤布替尼上的投入也在今年上半年的銷售表現(xiàn)中逐步得到理解，血液瘤產(chǎn)品需要時(shí)間的積累來放量，2022年上半年，澤布替尼在全球銷售額總計(jì)15.14億元。從研發(fā)管線來看，百濟(jì)神州擁有龐大的創(chuàng)新產(chǎn)品管線，整體的創(chuàng)新性來說也會(huì)比傳統(tǒng)的Big Pharma要?jiǎng)?chuàng)新一些。回看百濟(jì)十多年的研發(fā)歷程，以BTK、PD-1靶點(diǎn)為頭陣的自研產(chǎn)品上市打響了百濟(jì)的名號(hào)；以TIGIT、TIM-3靶點(diǎn)為中部力量的產(chǎn)品進(jìn)展迅速讓百濟(jì)“FIC之夢”有了實(shí)現(xiàn)的可能；CDAC（PROTAC）、mRNA等技術(shù)平臺(tái)的搭建也讓百濟(jì)有了更多想象空間。信達(dá)生物亦是如此，走在所有Biotech的前面成為領(lǐng)路者。近幾年在商業(yè)化上的探索也是有目共睹，而與賽諾菲、禮來等合作則是獲得國際的認(rèn)可。盡管年初在PD-1上失意后一度沉寂，但近日與賽諾菲的交易讓全行業(yè)再度矚目，兩個(gè)潛在FIC產(chǎn)品，“3+3”6億歐元的投資，不管兩個(gè)產(chǎn)品是否突破重圍實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，都代表著國際藥企對中國藥企的認(rèn)可和相信。未來能多快多大程度上揚(yáng)帆遠(yuǎn)航，要取決于這群藥企，我們拭目以待。
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