Long-COVID治療：為什么世界仍在等待？

以下文章來源于同寫意 ，作者寫意君

這是一場不受歡迎的漫長而驚險的旅程，數(shù)百萬人生活在Long-COVID當(dāng)中，后者屬于一種復(fù)雜的、有時會使人衰弱的綜合征，在急性SARS-CoV-2感染后可以持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。目前還沒有經(jīng)過證實的治療方法，這讓醫(yī)生和患者像是在“打地鼠”一樣疲于應(yīng)對。

有時，患有這種綜合癥的人會求助于未經(jīng)檢驗的、自行規(guī)定的療法。雖然至少有26項Long-COVID治療的隨機臨床試驗正在進行，但許多試驗規(guī)模太小或缺乏必要的對照組，無法給出明確的結(jié)果。

倫敦帝國理工學(xué)院的免疫學(xué)家Danny Altmann說：“如果你觀察這個時刻的Long-COVID，我真的會描繪出一幅有點‘荒野西部’和絕望的畫面?！?/span>

即便如此，研究人員正在縮小Long-COVID的病理基礎(chǔ)。明年，關(guān)鍵的試驗可能會產(chǎn)生針對免疫系統(tǒng)、血塊或冠狀病毒本身潛伏碎片的藥物的結(jié)果。Altmann說：“我仍然很樂觀。正確的事情正在發(fā)生，而且有相當(dāng)數(shù)量的資金。會有一些東西的?！?/span>

開發(fā)Long-COVID療法的一個關(guān)鍵障礙，是對疾病根本原因的不確定性。在過去的兩年里，許多假說成為了先行者，研究者希望，深入了解哪些假說是正確的，可以幫助他們開發(fā)治療方法。

越來越多的證據(jù)表明，揮之不去的SARS-CoV-2或病毒片段繼續(xù)通過刺激免疫系統(tǒng)造成麻煩。也有跡象表明，感染產(chǎn)生的抗體會錯誤地攻擊身體自身的蛋白質(zhì)，在最初發(fā)病后很長時間內(nèi)造成損害。研究者發(fā)現(xiàn)了一些征兆，表明COVID-19可能會導(dǎo)致微小的血凝塊，阻止氧氣流向組織。SARS-CoV-2感染也有可能對腸道微生物造成長期破壞。

這些假設(shè)并不相互排斥：許多研究者認為，Long-COVID可能有多種原因。每一個想法都暗示了一條解脫之路。抗病毒藥物可能會消滅持續(xù)存在的SARS-CoV-2。抑制免疫系統(tǒng)的藥物可以抑制被誤導(dǎo)的免疫反應(yīng)。強力抗凝劑可以溶解微凝塊。

盡管支持這些可能性的證據(jù)正在逐漸積累，但它們與Long-COVID的聯(lián)系仍很微弱，足以讓一些研究者在開展臨床試驗之前叫停。Altmann表示，這些假說越來越明顯了，但它們還沒有確鑿的證據(jù)。

英國牛津大學(xué)的流行病學(xué)家Martin Landray說，這種不確定性可能會阻止研究者開展試驗。如果Long-COVID有許多原因，一種有希望的治療方法可能在臨床試驗中被判定無效，只是因為分配到錯誤的試驗組。

此外，沒有關(guān)鍵癥狀的候選列表，以幫助招募參與者或?qū)⑺麄兎诸悶樽咏M。與這些癥狀相關(guān)的癥狀有200多種，其中許多是疲勞和腦霧，這兩種最常見的使人虛弱的癥狀很難客觀地衡量，而且會有增有減。

“我有整個癥狀清單，其中一半我已經(jīng)忘記了?！盡ewar說，她保留了她嘗試過的藥物的照片庫，以便在滲透她記憶的腦霧中跟蹤她的治療?！八鼈儊砹擞肿?，一個星期就過去了。”

Landray說，所有這些都使臨床試驗設(shè)計變得復(fù)雜，他是英國一項治療急性COVID-19的大型試驗RECOVERY的設(shè)計者。該試驗僅用了4個月時間就發(fā)現(xiàn)，低劑量的類固醇地塞米松將重癥COVID-19的死亡率降低了三分之一。Landray已經(jīng)收到了來自Long-COVID患者和他們的家人的請求，以設(shè)計類似的試驗來解決Long-COVID。但他稱，自己還沒有涉足這個領(lǐng)域，背后的科學(xué)似乎還不夠成熟。

科學(xué)家已經(jīng)向前推進。一些研究試圖控制錯誤的免疫反應(yīng)。其中部分試驗依賴于熟悉的藥物，如秋水仙堿，這是一種治療痛風(fēng)的抗炎藥物，經(jīng)常被開給Long-COVID患者。其他試驗使用的藥物在治療嚴重急性COVID-19方面取得了一些成功，包括類固醇和西羅莫司等用于防止移植后器官排斥反應(yīng)的其他免疫抑制劑。

小規(guī)模試驗和零星報告表明，抗組胺藥顯示出某種希望，它們提供了一個“創(chuàng)可貼式”的解決方案。但研究和倡導(dǎo)組織“病人主導(dǎo)的研究協(xié)作”的聯(lián)合創(chuàng)始人Hannah Davis補充說，最好能確認是否有幫助。

西雅圖華盛頓大學(xué)的風(fēng)濕病學(xué)家James Andrews正在研究治療Long-COVID患者炎癥的新方法：一種名為RSLV-132的實驗性藥物。

Andrews說，這種藥物是由佛羅里達州圣彼得堡的Resolve Therapeutics生產(chǎn)的，旨在清除血液中循環(huán)的RNA，后者被認為會促進炎癥。該公司已經(jīng)對RSLV-132在其他疾病方面進行了小規(guī)模試驗，并發(fā)現(xiàn)該藥物在減輕舍格倫綜合征（一種自身免疫性疾病）患者的疲勞方面取得一些成功。

其他方法旨在控制癥狀，如極度疲勞、肌肉無力、記憶力和注意力難以集中。加拿大多倫多大學(xué)研究精神病學(xué)和藥理學(xué)的Roger McIntyre正在招募參與者，計劃開展一項關(guān)于沃替西汀這種被證明可以提高認知能力的抗抑郁藥的試驗，以找出它是否能緩解與Long-COVID相關(guān)的腦霧。

另一組試驗旨在解決COVID-19對心血管系統(tǒng)的持續(xù)影響。一些研究發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)膜炎癥的證據(jù)，對一些人來說，這可能會引發(fā)微凝塊的形成，堵塞毛細血管。英國紐卡斯?fàn)柼┒麽t(yī)院NHS信托基金會的心臟病學(xué)家Rae Duncan和她的同事們正計劃開展一項臨床試驗，測試針對這種凝血過程的雞尾酒藥物。

Duncan還不想透露已經(jīng)選擇了哪些藥物，因為擔(dān)心Long-COVID患者會試圖在網(wǎng)上購買這些藥物并治療自己?！斑@些人目前病情嚴重，迫切需要治療，這是可以理解的?！彼f，“這些藥物確實會增加出血的風(fēng)險，需要非常仔細地管理和監(jiān)測?！?/span>

已經(jīng)有Long-COVID患者正在接受手中的藥物治療，一些人服用了抗凝藥物的組合，以復(fù)制一種在24名Long-COVID患者中開展的小型試驗測試過的三聯(lián)藥物療法。該試驗沒有對照組，也沒有發(fā)表在同行評議的期刊上。Davis說，其他人前往將進行血漿析離術(shù)的診所，該手術(shù)是一種過濾血液的程序，目的是清除可能促進炎癥的血栓或蛋白質(zhì)。

Long-COVID的一些最合理的候選藥物仍未在試驗中進行測試。幾種抗病毒藥物用于治療急性COVID-19。一些研究人員認為，這些藥物可以緩解Long-COVID癥狀，尤其是有越來越多的證據(jù)表明，揮之不去的SARS-CoV-2宿主可能會引發(fā)這種情況。

去年年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種抗病毒藥物molnupiravir（Lagevrio），由默沙東和Ridgeback生產(chǎn)；以及由輝瑞生產(chǎn)的nirmatrelvir和ritonavir（Paxlovid）組成的復(fù)方藥物。另一種藥物remdesivir（Veklury）是由吉利德生產(chǎn)的，自大流行早期以來一直用于治療COVID-19。

但仍然沒有注冊性研究直接測試這些抗病毒藥物是否可以緩解Long-COVID癥狀。這些藥物很昂貴，而且與仿制藥相比供應(yīng)相對短缺。

Lagevrio和Paxlovid對Long-COVID的影響可能會在今年晚些時候進行間接評估：兩款藥物的開發(fā)公司表示，研究人員將在治療后繼續(xù)跟蹤臨床試驗參與者6個月。

吉利德正探索合作在Long-COVID人群中測試remdesivir。英國?？巳卮髮W(xué)專門研究老年人藥物的David Strain說，隨著有關(guān)Long-COVID的普遍性和持久性的數(shù)據(jù)越來越多，制藥公司可能會被說服開展更多研究。6月1日，英國國家統(tǒng)計局宣布，英國有140萬人報告在急性感染3個月后仍有癥狀。大約38萬人的癥狀已經(jīng)持續(xù)了至少兩年。

這些數(shù)據(jù)公布后不久，一家制藥公司同意贊助對Strain提議進行測試的一種抗病毒藥物進行試驗；他不會說具體是哪一個，因為協(xié)議還沒有最終敲定。他說：“企業(yè)需要一段時間才能做好開始投資的準(zhǔn)備。這些藥很貴?！?/span>

康涅狄格州紐黑文耶魯大學(xué)的免疫學(xué)家Akiko Iwasaki表示，只要試驗包括與病情相關(guān)的標(biāo)記物（如自身抗體）的詳細分析，這些試驗都可以幫助研究人員更好地了解Long-COVID的原因，以及如何治療它?！斑@是一個更多了解這種疾病的機會，而不僅僅是尋找治療方法?！彼a充道。

但是要正確地做到這一點，研究人員需要進行大規(guī)模的、精心設(shè)計的試驗，Iwasaki認為，這對于個體研究人員來說很難建立。她聲稱，我們不能讓一個臨床試驗點做一件事，另一個臨床試驗點做另一件事，而是需要協(xié)調(diào)努力。

盡管美國和英國為Long-COVID研究投入了大量資金，但其中用于尋找治療方法的資金相對較少。Altmann說：“我感覺沒有我們所需要的上級的意志?！?/span>

一些規(guī)模更大的試驗正準(zhǔn)備啟動，但尚未開始招募參與者。在美國，一項名為RECOVER的大型研究迄今主要關(guān)注Long-COVID的特征，而不是測試潛在的治療方法。但今年早些時候，由NIH院牽頭、耗資11.5億美元的項目呼吁提出試驗申請，以測試用于治療或預(yù)防的干預(yù)措施。

在英國，去年7月宣布了一項名為STIMULATE-ICP的試驗，今年夏天開始招募參與者。該試驗將測試幾種藥物治療Long-COVID的效果：第一輪的候選藥物是抗炎秋水仙堿；兩種抗組胺藥，稱為法莫替丁和氯雷他定；還有一種抗凝血藥物，叫做利伐沙班。

患有Long-COVID的Strain迫切希望對其他藥物開展進一步的概念驗證試驗，這可能會被添加到試驗的后期階段。其中包括免疫抑制藥物和COVID-19疫苗：一項研究發(fā)現(xiàn)，與接種前感染SARS-CoV-2的患者相比，兩劑mRNA或腺病毒載體疫苗的人群出現(xiàn)Long-COVID的幾率降低9%。

在這些臨床結(jié)果出來之前，醫(yī)生和Long-COVID患者將繼續(xù)試驗藥物和康復(fù)療法的組合。

英國劍橋大學(xué)傳染病基因組學(xué)家Kathy Raven患有Long-COVID，所接受的大部分治療包括管理技術(shù)，如設(shè)置警報以幫助她在腦霧開始后記得服藥，以及指導(dǎo)自己調(diào)整節(jié)奏以避免過多活動。Raven最近了解到，盡管她的情況沒有重大變化，她將被安排出院：“他們說，沒有更多的東西可以提供我?！?/span>

其他醫(yī)生正在應(yīng)用他們以前治療類似Long-COVID的經(jīng)驗。在達卡，班加班杜謝赫穆吉布醫(yī)科大學(xué)的康復(fù)專家Taslim Uddin治療由于基孔肯雅熱（一種由蚊子攜帶的病毒性疾?。?/span>而導(dǎo)致的長期肌肉無力的患者。這些治療是精心為每個人量身定制的，包括在不惡化其功能的情況下恢復(fù)衰弱的肌肉，這種情況被稱為“運動后不適”。他說，他治療過的大多數(shù)Long-COVID患者對類似的治療反應(yīng)良好，但仍有一些人仍然病得很嚴重。

在缺乏可靠證據(jù)基礎(chǔ)的情況下，一些醫(yī)生擔(dān)心Long-COVID的潛在危害。位于東京的日本國家全球健康與醫(yī)學(xué)中心疾病控制與預(yù)防中心副主任Shinichiro Morioka說，一些醫(yī)生正在使用咽上磨料療法，即用浸泡過氯化鋅的棉簽刮拭喉嚨。這么做的目的是減少冠狀病毒感染關(guān)鍵部位的炎癥。一些醫(yī)生表示，他們在沒有對照組的小型試驗中取得了有希望的結(jié)果。

“但我不認為這是基于證據(jù)的，而且對患者來說是侵入性的。我們需要進行隨機對照試驗?！盡orioka說。目前，他不知道在日本有任何針對這種或其他Long-COVID治療的隨機對照試驗。

像Mewar一樣，一些Long-COVID患者遇每次到醫(yī)生，后者都敦促他們多鍛煉。Duncan說，一些醫(yī)生仍在提倡一種有爭議的治療形式，稱為分級運動療法。分級運動療法建立了一個可耐受運動的基線，并以增加運動量為目標(biāo)。但研究發(fā)現(xiàn)，這種療法會加重一些“后病毒感染”患者的癥狀，比如慢性疲勞綜合癥和肌痛性腦脊髓炎。因此，Duncan認為，對于Long-COVID不應(yīng)該提供分級運動療法。

現(xiàn)在，Mewar已經(jīng)決定不再相信醫(yī)生，也不再自己去追尋科學(xué)文獻。在患有Long-COVID兩年后，她的癥狀開始緩解，但她從經(jīng)驗中知道，如果她努力鍛煉，這些癥狀會重新煥發(fā)活力。

Mewar服用一種基于其他Long-COVID患者分享做成的維生素混合物，并正在探索印度傳統(tǒng)藥物來治療她的癥狀?！拔也辉僭噲D向人們解釋這是什么，”她說，“我只是想照顧好自己的身體?！?/span>