以下文章來源于：動脈新醫(yī)藥，作者：周秋寒
不久前，《Science》發(fā)布了一篇調查報道，指出阿爾茨海默癥（AD）研究領域的神經科學家西爾萬·萊斯內多篇論文涉嫌學術造假，其中包括一篇于2006年發(fā)表在《Nature》上的領域內奠基性的研究論文，該論文屬于AD最主流的“β淀粉樣蛋白假說”的研究范疇。《Science》寫道，發(fā)表在《Nature》上的文章被懷疑誤導了全世界的AD研究長達16年。
多年來，AD病因不明、前仆后繼的藥物開發(fā)屢敗屢戰(zhàn)，作為其支撐性理論的“β淀粉樣蛋白假說”在不斷的臨床失敗中，也開始變得“站不住腳”。困難的賽道背后，蘊含卻是巨大的臨床需求、市場價值和歷史性機遇。
據沙利文數(shù)據顯示，2019年全球CNS藥物市場規(guī)模為1245億美元，為第四大藥物市場；2019年中國CNS藥物市場規(guī)模為296億美元。未來15年，CNS藥物市場預計保持穩(wěn)定增長。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）在21世紀投入80多億美元進行神經學研究，是上個世紀90年代的近10倍，AD成為NIH歷史上繼腫瘤和艾滋病后，第三個美國單獨重點支持的疾病領域。
為了順應未滿足的臨床需求，國內近年來也涌現(xiàn)了很多初創(chuàng)的CNS新藥研發(fā)企業(yè)。上海中澤醫(yī)藥科技有限公司（簡稱中澤醫(yī)藥）便是其中一家，其創(chuàng)始人周顯波博士擁有30多年醫(yī)藥研發(fā)經驗，對于CNS藥物的開發(fā)和痛點，他亦有自己獨特的見解和策略。
整個行業(yè)基于一個未被驗證的假說？
從1989年在北京醫(yī)科大學（現(xiàn)北京大學醫(yī)學部）進入童坦君院士實驗室做畢業(yè)設計開啟自己的職業(yè)生涯算起，周顯波已經從事了30多年的醫(yī)藥研發(fā)工作。2004年，周顯波開始從事增強記憶力和神經退行性疾病的藥物研發(fā)，2015年開始AD早期發(fā)現(xiàn)產品的研發(fā)。
數(shù)年來，有兩件事情讓周顯波印象深刻。
第一件事是在從事CNS藥物研發(fā)期間，周顯波發(fā)現(xiàn)學術界和產業(yè)界都被未驗證的“β淀粉樣蛋白假說”所壟斷?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important; -webkit-tap-highlight-color: transparent; font-size: inherit; font-family: inherit;">藥物在未上市之前，都是假說，是假說就需要被多方驗證。通常一個假說被驗證失敗，大家就會基于產生的新數(shù)據，產生另外一個假說繼續(xù)驗證?！?/strong>周顯波告訴動脈新醫(yī)藥，“但是AD行業(yè)內似乎十分堅信β淀粉樣蛋白假說是一個可成藥的假說，每次出現(xiàn)了失敗的數(shù)據，總會歸結于病人樣本問題、給藥時間問題、給藥劑量問題等，而不會去想假說本身是否就存在問題。”
周顯波覺得，在疾病機制不明的情況下，一個假說被花了多年仍然沒有驗證出有價值的前提下，業(yè)內人員應該從更高、不同的角度來看，是否可以通過多機制多通路的方式，去綜合的解決難題。周顯波在精準神經學方面也有相關的思考，“我們在開發(fā)藥物的同時也可以思考，是否可以研發(fā)出相關的早發(fā)現(xiàn)工具，來更好的精準診斷CNS病患，制定出更精準的治療方案?！?/span>
這也是周顯波在接觸CNS領域后，一直奉行的研發(fā)理念。
另一件事則發(fā)生在周顯波在斯隆凱特琳癌癥中心從事博士后研究員期間。當時在導師Paul Marks教授帶領下，周顯波參與了全球第一個組胺脫?；福℉DAC）藥物的臨床研究。在進行劑量爬坡試驗時，Marks教授跟一位年輕的項目負責人發(fā)生了“矛盾”。
項目負責人認為，早期就應該進行最大耐受劑量試驗，以確保更多病人在將來使用時不受傷害；美國科學院院士和時任中心總裁CEO的Marks教授則認為，盡管將來的療效具有不確定性，但是在早期進行最大耐受劑量測試，可能會對當下的病人產生不利。雙方都為了病人各持己見討論激烈。
這兩件事情對周顯波的影響持續(xù)至今，“它們都告訴我們，研發(fā)藥物是一個多維度論證的過程。我們應該在專業(yè)團隊的帶領下，以數(shù)據為驅動，去決定項目的走向。”
在國內如何做一家 AD藥物的創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)？
近二十年間，周顯波在美國參與過2個初創(chuàng)公司的建設，并在中國昆明成立并獨立運營了外商獨資企業(yè)和初創(chuàng)企業(yè)。其中，2001年周顯波參與創(chuàng)辦的艾堂制藥（Aton Pharma，Inc.）于2004年被默沙東成功收購。
2015年，周顯波開始在昆明專注于AD新藥研發(fā)和早發(fā)現(xiàn)及療效觀察工具研究，通過跟斯坦福大學教授合作，進行數(shù)字化記憶測試產品在中國的二次開發(fā)和推廣。周顯波越研究CNS越發(fā)現(xiàn)這一領域有著巨大的未滿足臨床需求和太多未解決的問題，2018年底，周顯波開始思考并和業(yè)內人士交流，在中國怎么做一個可以領先全球的CNS新藥研發(fā)企業(yè)，尤其是如何做一家AD藥物研發(fā)的創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)。
2020年，周顯波遇到了現(xiàn)在的合伙人。周顯波回憶：“我們當時交流了許多領域方向性的系統(tǒng)理論和方式方法，發(fā)現(xiàn)彼此有很多共識，有盡快解決AD病人需求的共同目標。我們也對國內外CNS的發(fā)展現(xiàn)狀進行了詳細的調研?！?/span>
CNS疾病目前還存在機制不明、缺乏可靠的動物模型、藥物毒副作用較大等痛點，近二十年來，默沙東、輝瑞、強生、禮來、羅氏、AZ等制藥巨頭在AD領域的醫(yī)藥研發(fā)接連敗北。
面對大藥企前仆后繼的失敗，許多資本和企業(yè)也會對中澤醫(yī)藥投來質疑的目光：大藥企都屢戰(zhàn)屢敗，憑什么一家小公司可以挑戰(zhàn)這樣的世界難題？
但從全球數(shù)據來看，F(xiàn)DA在2017年批準的藥物中，有60%以上都源于小公司。周顯波認為，“初創(chuàng)企業(yè)和大藥企在研發(fā)藥物方面，實際上是一個接力棒的過程。小公司在早期創(chuàng)新方面更靈活，大藥企在后期項目推進和商業(yè)化方面更具優(yōu)勢?！?/span>
就在今年8月，Cerevance宣布與默沙東達成戰(zhàn)略研發(fā)合作，利用Cerevance專有的NETSseq轉錄組學技術平臺，發(fā)現(xiàn)治療阿爾茨海默病（AD）的創(chuàng)新靶點。根據合作協(xié)議，Cerevance將獲得2500萬美元的前期付款，并有資格獲得約11億美元的里程碑付款，以及從合作中獲得的批準產品銷售的潛在特許權使用費。
這是默沙東2018年終止其后期AD藥物開發(fā)后，首次回歸AD研發(fā)領域。制藥巨頭默沙東重振旗鼓的同時，諸如Cerevance這樣的聚焦創(chuàng)新性的AD藥物研發(fā)的Biotech看到了自己的行業(yè)機遇。
各大藥企和資本的加持，其實已經讓CNS領域的發(fā)展逐漸明朗。
周顯波認為，“基于大量未滿足的臨床需求，CNS領域的巨大價值已經有很多有心人在思考和布局了。一旦找到突破點，就會是領域內里程碑式的發(fā)現(xiàn)。當時合伙人正好孵化了一個聚焦精神分裂癥的認知障礙的項目，所以我們就計劃將精神類的認知障礙和最嚴重的認知障礙AD研發(fā)相結合?！敝茱@波強調，“在中國只做AD藥物研發(fā)風險相對較大，‘困難+簡單’的模式則有助于企業(yè)快速推出產品的同時，持續(xù)做高價值的研發(fā)?！?/span>
周顯波此前的從業(yè)經歷主要是在國外，聚焦在研發(fā)領域。合伙人的從業(yè)經驗主要是在國內，更多的聚焦在藥企商業(yè)化管理。兩人在視野上和擅長的領域上剛好可以實現(xiàn)互補。
經過數(shù)次溝通，二人決定在2021年用中澤醫(yī)藥作為平臺開發(fā)CNS新藥，成就各自夢想。
站在爆發(fā)前夕， 用五招有效降低CNS藥物研發(fā)的風險
隨著社會的重視和資本的涌入，CNS領域已經到了爆發(fā)的前夕。但目前國內的投資界和社會大眾對CNS疾病的理解都需要被教育。
“大家覺得做腫瘤藥物比做CNS藥物要容易，實際上全球范圍腫瘤藥物的研發(fā)成功率要低于CNS藥物的研發(fā)成功率?！?/strong>周顯波感慨，“在社會和資本重視腫瘤之前，人們也是談癌色變。但因為腫瘤關乎人們的生存，而CNS影響的是人們的生活質量，所以資本的和大眾的重視程度會有所差異?！?/span>
除此之外，為了降低研發(fā)的風險，中澤醫(yī)藥從五個層面進行了布局。
第一，互補的團隊和管線。在團隊方面，中澤醫(yī)藥匯聚了海內外相關領域的人才，在資源、經驗方面形成優(yōu)勢互補。在管線方面，中澤醫(yī)藥研發(fā)的每個適應癥都會布局兩到三條管線，每條管線又有多適應癥和聯(lián)合用藥的拓展空間。
第二，管線建立從易到難。中澤醫(yī)藥從精神分裂等相對容易成藥的適應癥入手，逐漸過渡到退行性疾病等較難攻克的領域。同時，中澤醫(yī)藥還有一個從中國到全球的發(fā)展策略，考慮到各國國情，公司目前在中國主要以患者人數(shù)較多的疾病為突破口進行藥物研發(fā)，在歐美等國家則可以從一些小眾的孤兒適應癥新藥開發(fā)入手。目前中澤醫(yī)藥已經獲得了一個孤兒適應癥基金會對公司2個重點推進項目的認可，該基金會計劃支持中澤的藥物在該適應癥動物模型中的效果驗證。
第三，建立神經可塑性假說為基礎的研發(fā)體系。在假說的指導下，中澤醫(yī)藥布局了精準神經學，以開發(fā)出CNS臨床輔助診斷產品，助力藥物的精準研發(fā)。中澤醫(yī)藥還布局了表型篩選、聯(lián)合用藥、神經免疫等研發(fā)方向，解決CNS動物模型不明、藥效不理想等痛點。
第四，在成熟靶點上進行創(chuàng)新突破，以降低研發(fā)風險。
最后，通過老藥新用，以加速研發(fā)進度和降低管線研發(fā)風險。
除了上述五個降低CNS藥物研發(fā)風險的策略外，中澤醫(yī)藥認為立足于中國還擁有兩大創(chuàng)業(yè)優(yōu)勢。
第一是國內擁有龐大的患者人群和高質量臨床專家。周顯波介紹，“我們跟仁濟醫(yī)院健康管理中心合作時，每年可以線下采集近2.5萬人的數(shù)據。一年內就能夠獲取這么龐大的數(shù)據，在歐美等人口較少的國家是很難以實現(xiàn)和想象的。”
除了量之外，國內的研發(fā)成本相較于歐美也比較低。迄今為止，中澤醫(yī)藥融資不到1億元人民幣，跟同領域的某家美國Biotech相比（該企業(yè)在去年獲得了5億美元的融資），其平臺布局和管線推進進度均旗鼓相當。
基于前面的布局策略，中澤醫(yī)藥目前聚焦認知障礙領域，在研管線達11條，適應癥涵蓋精神分裂癥、抑郁癥、AD、腦卒中、帕金森、癲癇等疾病，與北京安定醫(yī)院、復旦大學、斯坦福大學等高校教授和醫(yī)院均有合作。
最近，Karuna的精分藥物的一個關鍵性三期臨床的成功消息引發(fā)了直接競爭對手的市值大幅度上升。被美國媒體譽為歷史首次的“躺漲”，間接表明精分市場的巨大和市場對創(chuàng)新藥的渴望。中澤醫(yī)藥核心項目ZZ6398，利用成熟靶點+機制創(chuàng)新的模式，同一劑量范圍對精神分裂癥的三大癥狀在動物模型中同時有效，憑借陰性癥狀和認知癥狀的療效，未來有潛力成為年銷售超過10億美元的重磅藥。
在其I期臨床試驗中，ZZ6398目前表現(xiàn)出良好的臨床安全性和耐受性，其藥代動力學（PK）數(shù)據超出預期。
除此之外，中澤醫(yī)藥還在同時推進ZZ2301和ZZ2103兩個重點項目。ZZ2301為磷酸二酯酶抑制劑，其作用機理明確，安全有效（磷酸二酯酶抑制劑具有神經保護和免疫調節(jié)作用，已在外周成藥）。其優(yōu)選化合物已處于PCC階段，磷酸二酯酶抑制劑目前尚無CNS適應癥相關藥物獲批，同類產品均處于臨床前、臨床研究階段。ZZ2103通過胃腸道迷走神經起效，藥效機制和靶點已明確，已完成動物POC實驗；在安全性方面，ZZ2103目前已完成澳洲首次人體給藥單劑量爬坡臨床試驗，安全性、耐受性良好。
為了更好更快推進管線、發(fā)展團隊，中澤醫(yī)藥目前正在進行A輪融資，以快速推出差異化創(chuàng)新產品滿足CNS臨床需求。對于未來，周顯波說：“我希望中澤醫(yī)藥是一個平臺，而不僅僅是一家企業(yè)，任何志同道合的伙伴都可以在這個平臺上實現(xiàn)自己的價值和夢想。做藥的可以實現(xiàn)自己的新藥夢、資本可以實現(xiàn)產品和企業(yè)的快速上市計劃、病人的需求可以得到更大的滿足?！?/span>
