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長期以來，盡管一直被認(rèn)為是“不可成藥”，但隨著特異性結(jié)合KRAS-G12C突變蛋白藥物的開發(fā)，直接抑制致癌RAS最近取得了可喜的進(jìn)步。
2021年5月，安進(jìn)的Lumakras（sotorasib）率先獲得FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS-G12C突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。Mirati公司的adagrasib有望年內(nèi)獲得FDA批準(zhǔn)，該藥處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）的目標(biāo)行動日期為2022年12月14日。
除了sotorasib和adagrasib，其他KRAS-G12C共價(jià)抑制劑（如基因泰克的GDC-6036、益方生物的D-1553等）的開發(fā)也可能為攜帶KRAS-G12C突變的各種晚期實(shí)體瘤提供前所未有的機(jī)會。
圖1：致癌KRAS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
但不幸的是，絕大多數(shù)患者對KRAS-G12C抑制劑治療沒有反應(yīng)，主要是由于細(xì)胞、分子和遺傳機(jī)制引起的內(nèi)在或獲得性耐藥。
新的臨床前和臨床證據(jù)表明，KRAS-G12C抑制劑治療的最大障礙是不可避免地出現(xiàn)耐藥性。盡管治療耐藥性問題是多方面的，但細(xì)胞間變異性或腫瘤內(nèi)異質(zhì)性被認(rèn)為是導(dǎo)致KRAS-G12C抑制劑耐藥的主要因素。
此外，內(nèi)在或適應(yīng)性耐藥可能是由同時(shí)發(fā)生的基因變化引起的，例如繼發(fā)性KRAS突變和其他基因突變，而KRAS-G12C抑制劑不針對這些突變。
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圖2：對KRAS-G12C抑制劑的耐藥機(jī)制
sotorasib或adagrasib與靶向EGFR、胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)、PI3K、mTOR、ERK、ALK、細(xì)胞周期或免疫檢查點(diǎn)的藥物的組合在幾個(gè)臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)出增強(qiáng)的反應(yīng)和顯著的腫瘤消退。更多使用KRAS-G12C抑制劑作為單一療法或與各種藥物聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌或其他實(shí)體瘤患者的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
盡管有這些令人興奮的臨床益處，但大多數(shù)患者最終會通過許多潛在機(jī)制產(chǎn)生獲得性耐藥。這些發(fā)現(xiàn)提出了關(guān)于KRAS-G12C抑制劑的機(jī)制和臨床應(yīng)用的幾個(gè)重要問題。例如：
是什么從根本上決定了細(xì)胞在缺氧腫瘤微環(huán)境中是否適應(yīng)或維持對KRAS-G12C抑制劑的反應(yīng)？
基因組突變或異質(zhì)性是否足以驅(qū)動癌癥患者對KRAS-G12C抑制劑的完全獲得性耐藥？
如何使用遺傳、代謝和/或免疫生物標(biāo)志物來準(zhǔn)確預(yù)測藥物反應(yīng)的療效和毒性？
什么樣的聯(lián)合治療策略可以防止不同腫瘤類型臨床耐藥的出現(xiàn)，同時(shí)又能減少毒副作用？
KRAS-G12C抑制劑耐藥性遺傳機(jī)制具有極其復(fù)雜性。最終，更好地了解耐藥性的生物學(xué)基礎(chǔ)將為優(yōu)化KRAS-G12C抑制劑方案和新組合提供更多機(jī)會。
參考文獻(xiàn)（及圖片）：Liu, J., Kang, R. & Tang, D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance. Cancer Gene Ther 29, 875–878 (2022). https://doi.org/10.1038/s41417-021-00383-9
