以下文章來(lái)源于：E藥經(jīng)理人
多年來(lái)不溫不火的雙抗賽道終于“熱”起來(lái)了？
就在上周，先是ADC龍頭企業(yè)Seagen首款靶向CD228/4-1BB的雙抗啟動(dòng)臨床；然后是國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)型期大藥企先聲藥業(yè)2款雙抗新藥PVRIG/TIGIT、PD-L1/IL-15獲受理。還有，在2022這不到一年里，已上市雙抗產(chǎn)品數(shù)量已達(dá)到過(guò)去12年上市數(shù)總和。
雙抗已然成為PD-1之后的又一研發(fā)熱點(diǎn)。西南證券報(bào)告顯示，目前全球共有超過(guò)700款雙抗在研藥物，其中近300款進(jìn)入臨床階段，2款新藥處于NDA階段。而國(guó)內(nèi)自研方面，今年6月康方生物核心產(chǎn)品PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利（AK104，商品名：開(kāi)坦尼）已經(jīng)順利上市，正式開(kāi)啟了雙抗商業(yè)化浪潮。
目前國(guó)內(nèi)有超30家企業(yè)涉足雙抗藥物的研發(fā)，共有300余款雙抗在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的藥物近100款，康寧杰瑞、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、貝達(dá)藥業(yè)、澤璟制藥等都是雙抗賽道的代表性玩家。
但是在行業(yè)發(fā)展新周期下，在面對(duì)任何一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)時(shí)，對(duì)于未占據(jù)先機(jī)者，或者躍躍欲試者，或許都要問(wèn)一句“當(dāng)前的舉措否會(huì)重蹈PD-1覆轍？”。
01 雙抗交易升溫，全球雙抗藥物密集獲批上市
雙特異性抗體概念于1960年首次被提出，但由于技術(shù)復(fù)雜，涉及基因工程、雜交瘤技術(shù)、生物大分子重組等跨學(xué)科多重技術(shù)領(lǐng)域，近六十多年時(shí)間雙抗領(lǐng)域僅有卡妥索單抗、倍林妥歐單抗、艾美賽珠單抗、Rybrevant四種產(chǎn)品上市。
其中全球首款雙抗藥物卡妥索單抗于2009年在歐洲獲批上市，但因其單一、可被常規(guī)治療手段替代的適應(yīng)證，該藥銷售市場(chǎng)表現(xiàn)不佳，最終于2017年退市。
經(jīng)歷漫長(zhǎng)的探索期，2022年成為雙抗產(chǎn)品上市的爆發(fā)期，僅一年上市的雙抗產(chǎn)品，已然超過(guò)過(guò)去幾十年獲批產(chǎn)品數(shù)量的總和。西南證券數(shù)據(jù)顯示，截至9月12日已有4款藥物獲批上市，此外還有羅氏和艾伯維的產(chǎn)品已經(jīng)提交上市申請(qǐng)，有望近期獲批上市。如果這兩款產(chǎn)品順利上市，屆時(shí)將有3款靶點(diǎn)為CD3/CD20的雙抗產(chǎn)品上市。
不僅如此，還有不少巨頭逐漸加碼雙抗研發(fā)。自2018年以來(lái)海外龍頭雙抗交易逐年升溫，陸續(xù)引入處于臨床早期項(xiàng)目并與擁有高技術(shù)平臺(tái)的藥企合作開(kāi)發(fā)新雙抗品種。如2020年6月，艾伯維與Alpine達(dá)成總額8.7億美元的合作，引入用于治療移植物抗宿主病的抗CD28/ICOS雙特異性抗體藥物ALPN-101；2021年5月，BMS與Agenus簽訂總額高達(dá)15.6億美元的協(xié)議，引入抗TIGIT雙特異性抗體AGEN1777。今年9月，ADC龍頭企業(yè)Seagen引進(jìn)LAVA Therapeutics的EGFR靶向γδT細(xì)胞募集雙抗，進(jìn)一步加碼雙抗產(chǎn)品研究。
縱觀今年已上市的雙抗產(chǎn)品，無(wú)論是靶點(diǎn)還是適應(yīng)證方面，都處于全球首個(gè)，尚未有同質(zhì)化現(xiàn)象出現(xiàn)，不過(guò)這樣的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)能保持多久尚未可知。
西南證券報(bào)告顯示，目前全球共有超過(guò)700款雙抗在研藥物，其中近300款進(jìn)入臨床階段，2款新藥處于NDA階段。整體來(lái)看，雙抗賽道進(jìn)展較快藥物仍以成熟靶點(diǎn)為主，與CD3融合的雙抗靶點(diǎn)以CD20、BCMA等為主，目前已上市或在研藥物分別有21款、17款，均為血液瘤領(lǐng)域主要靶點(diǎn)；在實(shí)體瘤領(lǐng)域，PD-L1、PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等為主要靶點(diǎn)，其中PDL1與CD47、4-1BB組合的雙抗藥物分別有16款、13款。
西南證券表示，得益于雙抗藥物適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大以及良好的臨床優(yōu)效性及安全性，雙抗藥物市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)擴(kuò)張。2021年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模接近40億美元，預(yù)計(jì)2030年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)807億美元，2022至2030年平均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)39.6%。
02 超30余企業(yè)布局，近百款進(jìn)入臨床
我國(guó)雙抗藥物開(kāi)發(fā)起步相對(duì)較晚，截至2022年9月12日僅3款雙抗藥物在中國(guó)獲批上市。
其中舒友立樂(lè)于2018年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，用于治療A型血友?。话贊?jì)神州引進(jìn)自安進(jìn)的倍林妥歐單抗于2020年12月上市。過(guò)去幾年，這兩款雙抗藥物銷售額迅速攀升。根據(jù)PDB國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)舒友立樂(lè)銷售額從2019年的0.9萬(wàn)美元飆升至2021年的4.61萬(wàn)美元，2022Q1銷售額為1.5萬(wàn)美元；倍利妥在上市當(dāng)年即實(shí)現(xiàn)29.2萬(wàn)美元銷售額，2021年銷售額則達(dá)到了106.7萬(wàn)美元，2022Q1已接近2021年全年銷售額，同比增速高達(dá)229.7%。
國(guó)內(nèi)自研方面，康方生物則走到了前列。今年6月康方生物核心產(chǎn)品卡度尼利上市，成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)雙抗品種，正式開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)雙抗藥物的商業(yè)化大幕。
在今年8月份康方生物業(yè)績(jī)交流會(huì)上，康方生物管理層表示，卡度尼利上市第一個(gè)完整年，公司給出的銷售目標(biāo)是10億元，公司按單月遞增來(lái)設(shè)定目標(biāo)，到2022年12月單月銷售額目標(biāo)為一個(gè)億，7月份已超額完成銷售目標(biāo)，8月目標(biāo)對(duì)7月目標(biāo)進(jìn)行翻倍，已經(jīng)超額完成目標(biāo)。
西南證券數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)有超30家企業(yè)涉足雙抗藥物的研發(fā)，共有300余款雙抗在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的藥物近100款。除了康方生物之外，康寧杰瑞、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、貝達(dá)藥業(yè)、澤璟制藥等都是雙抗賽道的代表性玩家。整體來(lái)看，國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的雙抗藥物靶點(diǎn)主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-β等。在進(jìn)度上，除了康方生物的AK104、AK112之外，康寧杰瑞的KN046和KN026，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701，百濟(jì)神州的ZW25均已處于臨床三期階段。
同樣雙抗也成為了企業(yè)交易合作的焦點(diǎn)。2021年，國(guó)產(chǎn)雙抗領(lǐng)域發(fā)生7款合作或交易，再創(chuàng)新高。而再鼎醫(yī)藥與創(chuàng)新抗體生物制藥公司MacroGenics就有四個(gè)腫瘤雙抗的項(xiàng)目達(dá)成合作和許可協(xié)議。
西南證券建議企業(yè)可以從研發(fā)、商業(yè)化和出海三個(gè)方面把握好雙抗藥物的投資。例如在研發(fā)方面，一旦雙抗要去臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，以及重大的臨床進(jìn)展有助于推動(dòng)企業(yè)股價(jià)迅速攀升。同時(shí)，近年雙抗藥物交易持續(xù)升溫，國(guó)內(nèi)外企業(yè)加速布局雙抗藥物，企業(yè)間交易頻次逐漸上升，雙抗藥物的自主出海和License out有望加速行業(yè)發(fā)展，并成為股價(jià)的重要催化劑。
在商業(yè)化方面，西南證券表示，雙抗藥物可憑借潛在的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，有望替代傳統(tǒng)單抗和小分子藥物，另外雙抗藥物若以合適的價(jià)格納入醫(yī)保，可進(jìn)一步開(kāi)辟院內(nèi)市場(chǎng)，拓寬銷售渠道。 西南證券預(yù)測(cè)，隨著未來(lái)雙抗技術(shù)平臺(tái)日益成熟，獲批藥物種類增多，預(yù)計(jì)我國(guó)雙抗市場(chǎng)規(guī)模也將高速擴(kuò)張，將由2021年的約5000萬(wàn)美元，到2030年有望達(dá)108億美元，2022至2030年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)81.7%。
但是對(duì)于企業(yè)而言，不僅需要在仰望星空時(shí)看到那些令人渴望的市場(chǎng)增幅，也要面對(duì)當(dāng)下已然到來(lái)真實(shí)且殘酷的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。如今，國(guó)內(nèi)雙抗藥物的商業(yè)化大潮已然開(kāi)始。在行業(yè)發(fā)展新周期下，對(duì)于后來(lái)者而言，面對(duì)自身的研發(fā)進(jìn)度，或許都需要問(wèn)一句“當(dāng)前的舉措否會(huì)重蹈PD-1覆轍？”。
其實(shí)，不少理性的2015年后成立的Biotech企業(yè)已經(jīng)將立項(xiàng)及研發(fā)目標(biāo)放到了全球進(jìn)度前3。并且從監(jiān)管層面，為了避免雙抗研發(fā)再現(xiàn)PD-1紅海局面，CDE已經(jīng)發(fā)布了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，為雙抗的研發(fā)理想、靶點(diǎn)選擇等做出了具體指導(dǎo)。
雙抗作為后PD-1時(shí)代的研發(fā)熱點(diǎn)，如果企業(yè)能夠抵住誘惑，真正找到滿足臨床未滿足的需求，再謹(jǐn)慎前行，那么這或?qū)⒊蔀槲覈?guó)醫(yī)藥創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)升級(jí)的“星星之火”。
注：本文編輯自西南證券研究發(fā)展中心《雙抗潮頭，倍道而進(jìn)》
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