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10月19日，金斯瑞生物發(fā)布公告，子公司傳奇生物的BCMA CAR-T在三季度實現(xiàn)凈銷售額5500萬美元，環(huán)比二季度2400萬實現(xiàn)翻倍式增長，兩個季度合計銷售額約合5.7億人民幣（傳奇生物擁有大中華區(qū)70%權(quán)益，除此之外全球50%權(quán)益），超出市場預(yù)期。
10月18日，科濟藥業(yè)發(fā)布公告：國家藥監(jiān)局已受理澤沃基奧侖賽注射液（BCMA CAR-T）的新藥上市申請（NDA），預(yù)計將成為公司第一個商業(yè)化產(chǎn)品，及國內(nèi)進度最快的國產(chǎn)BCMA CAR-T產(chǎn)品之一。
10月18日，恒潤達(dá)生遞交IPO招股說明書申報稿，擬沖刺上交所科創(chuàng)板IPO上市，計劃募資25.39億元（Pre-IPO輪投后估值42.73億元）；若未來成功上市，恒潤達(dá)生將成為“A股細(xì)胞治療第一股”。
我們翻閱恒潤達(dá)生的招股書，不難從其中窺探到行業(yè)當(dāng)前的機遇與窘境。
1、商業(yè)化成績單、極致內(nèi)卷的臨床管線中美醫(yī)療支付端的差異，一定程度決定了CAR-T賽道企業(yè)不同的命運走向。
在美國，諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta、傳奇生物的Carvykti分別定價47.5萬美元/針、37.3萬美元/針、46.5萬美元/針，前兩者分別在2021年實現(xiàn)5.87億美元、6.95億美元銷售（均在2017年獲批上市）。在中國，已上市復(fù)星凱特的奕凱達(dá)、藥明巨諾的倍諾達(dá)價格分別為120萬元/針和129萬元/針，由于兩者均在2021年上市，當(dāng)年分別實現(xiàn)銷售額約1億元、3079.7萬元。依據(jù)海外的放量曲線分析，往往考驗CAR-T新產(chǎn)品銷售情況在第2-3年，2022年上半年藥明巨諾的開具了77張倍諾達(dá)處方，實現(xiàn)銷售收入約6600萬元。值得注意的是，按照傳奇生物與強生50%的分成條款，上市后前兩個季度就實現(xiàn)了接近3億元的收入。
拋開患者支付能力因素，“極致的內(nèi)卷”可能將成為未來的主旋律。以最熱門的靶點CD19為例，目前已上市奕凱達(dá)、倍諾達(dá)獲批適應(yīng)癥均為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLCBL，淋巴瘤中國內(nèi)新發(fā)病患數(shù)最大的適應(yīng)癥，屬于B-NHL），現(xiàn)處于臨床階段有接近20款CD19 CAR-T產(chǎn)品。
投資人不免會有兩個疑問：患者夠不夠用？后發(fā)的管線能否在CDE新政下繼續(xù)推進臨床并上市？
另外，血液瘤患者的治療選擇并不少，長期占據(jù)全球暢銷藥TOP10的BTK抑制劑亦是其中選擇，而CAR-T療法目前普遍獲批為三線療法，強化了患者較少的螺旋趨勢；為了解決該問題，海外廠商已經(jīng)開始向低線進攻，FDA已批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法Yescarta用于二線大B細(xì)胞淋巴瘤患者。
何苦在荒漠中淘金？市場的容量決定了企業(yè)的天花板，據(jù)灼識咨詢測算，2021年全球CAR-T產(chǎn)品的市場規(guī)模在19億美元，預(yù)計2030年將達(dá)到231億美元；2021年市場則是中國細(xì)胞治療市場的商業(yè)化元年，預(yù)計2025年中國CAR-T產(chǎn)品的市場規(guī)模將達(dá)到50億人民幣，2030年將達(dá)到325億元。
無法出海且產(chǎn)品后發(fā)沒有差異化的CAR-T企業(yè)，在未來三到五年將十分難熬。
目前受限于技術(shù)發(fā)展，全球上市的CAR-T產(chǎn)品均為自體CAR-T（處理前免疫細(xì)胞需要從患者自身獲?。?。
為了解決自體CAR-T產(chǎn)品個性化帶來的問題，全球細(xì)胞治療研發(fā)熱潮紛紛聚焦在“通貨型”療法領(lǐng)域（如異體CAR-T、CAR-NK等），而目前大部分研究都集中在臨床一期或臨床前，達(dá)到商業(yè)化階段仍需時日。
所以，自體CAR-T仍然是5年內(nèi)能使血液癌癥患者獲益的最佳選擇之一。
那么，自體CAR-T產(chǎn)品，昂貴的點在哪里？
據(jù)《international journal of cancer》中的文獻(xiàn)報道，生產(chǎn)單人份CAR-T細(xì)胞成本約為8萬美元。在CAR-T的整個生產(chǎn)過程中，占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材，占用了總成本約49%至51%；其次便是質(zhì)控CAR-T產(chǎn)品無菌&表達(dá)水平等所需的耗材（QC）、填充和表面處理（Fill &Finish），分別占到市場成本的24-25%、16-17%。
目前，影響CAR-T生產(chǎn)成本最大的兩項因素是產(chǎn)能利用率和病毒載體，提升生產(chǎn)規(guī)模和降低基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體的成本是降低CAR-T成本最有效的方式。
（Kymriah CAR-T生產(chǎn)成本分析 來源：新浪醫(yī)藥）
都知道成本優(yōu)勢可能成為勝負(fù)手，那國內(nèi)部分CAR-T領(lǐng)軍企業(yè)是如何降低生產(chǎn)成本的？亙喜生物圍繞制備周期長、生產(chǎn)病毒載體效率低兩大問題進行技術(shù)改進，自有FasT CAR平臺支持，提升了基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和CAR-T細(xì)胞體內(nèi)擴增效率，使得產(chǎn)品制備能夠在24小時左右完成生產(chǎn)，大大縮短了制備回輸時間；另外，公司也提到自家制備的高效病毒載體XLentiTM，讓成本大幅降低。藥明巨諾制定了短、中、長期成本改造計劃，短期1-2年，公司通過小的工藝改進，將使用率較低的大包裝原料拆成小包裝，提高原材料使用效率；中期2-3年，公司希望將進口的原材料進行國產(chǎn)替代，實現(xiàn)成本的大幅下降；長期3-5年，公司通過實施新技術(shù)進一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝、整合生產(chǎn)模塊，以實現(xiàn)原料、人工、時間等成本的降低。恒潤達(dá)生針對病毒載體成本較高的問題構(gòu)建了規(guī)?；a(chǎn)平臺，可實現(xiàn)規(guī)?；⒌统杀?、批次間穩(wěn)定的病毒制備，且現(xiàn)有規(guī)?；a(chǎn)平臺理論可滿足1萬例細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)需求，有望通過規(guī)模效應(yīng)降低成本；公司自主研發(fā)的DASH CAR-T技術(shù)通過突破性工藝有效縮短了T細(xì)胞激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)工藝的時間，有望解決患者回輸?shù)却龝r間長、產(chǎn)品制造成本高的問題。不過，也有業(yè)內(nèi)人士表示：5年內(nèi)CAR-T產(chǎn)品價格可能會有一些小幅度的降低，但如果要實現(xiàn)大幅降價，可能還需要5~10年時間。
另外，在規(guī)模效應(yīng)能否降低生產(chǎn)成本方面，似乎也有一些爭議，業(yè)內(nèi)人士表示：“由于CAR-T是個性化生產(chǎn)，生產(chǎn)能力的關(guān)鍵不是放大，不是要生產(chǎn)1000個，還是10000個產(chǎn)品，而是能夠平行生產(chǎn)多少個患者的產(chǎn)品，是共線生產(chǎn)和人員配置問題?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;"/>短幾年內(nèi)，生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備、試劑、原料等進口替代，仍然是比較可行的降低成本方法。結(jié)合上述的分析（市場教育、降成本均需要時間），細(xì)胞治療的戰(zhàn)斗，可能是“論持久戰(zhàn)”。
以時間為維度來考量細(xì)胞治療賽道的Biotech們，難免會想到融資能力、現(xiàn)金儲備。
已上市的玩家中，截至10月19日傳奇生物市值555.3億、科濟藥業(yè)70億、永泰生物19.27億、亙喜生物16.09億（單位均為人民幣），除了傳奇生物和科濟藥業(yè)可能有不錯再融資能力外，其余公司需要考驗現(xiàn)金流儲備。未上市玩家方面，除了得天獨厚、有頂級機構(gòu)加持的馴鹿醫(yī)療、恒潤達(dá)生等公司可沖擊一下科創(chuàng)板，其余公司需要考量遞表港股之后的募資難題。
在現(xiàn)金儲備方面，頭部公司擁有絕對優(yōu)勢，截至2022年3月傳奇生物擁有現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物、存款及短期投資約7.96億美元，2022年上半年科濟藥業(yè)則是手握27億人民幣。CAR-T的研發(fā)生產(chǎn)具備高度復(fù)雜性、高成本、高風(fēng)險的特點，且商業(yè)化還要面臨競爭，玩家擁有強大的上下游整合能力尤其重要，與成熟的藥廠合作成為必要選擇。
例如，傳奇生物將海外權(quán)益授予強生、馴鹿醫(yī)療與信達(dá)生物合作開發(fā)BCMA CAR-T，無一例外都是利用大藥企強大的商業(yè)化能力為其賦能，旨在補足自身短板。
金斯瑞生物的早期研發(fā)、發(fā)展戰(zhàn)略經(jīng)得住檢驗，不僅傳奇生物順利出海，旗下CDMO在CGT部分工藝和設(shè)備耗材替代上做到了領(lǐng)先（如細(xì)胞分選磁珠），全產(chǎn)業(yè)鏈平臺的優(yōu)勢已展露無疑（目前傳奇555.3億人民幣市值，金斯瑞母公司持股58%、母公司353億人民幣）。曾被高瓴青睞的科濟藥業(yè)最核心的爆點并不在BCMA CAR-T，實體瘤CLDN18.2 CAR-T的數(shù)據(jù)及BLA申請預(yù)計最快將在2023年呈遞。結(jié)語：或許市場投資者都沒意識到，CAR-T賽道頭部玩家優(yōu)勢強化的趨勢，已經(jīng)愈發(fā)明顯。
