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吳妮 方澍晨丨撰文 王晨丨編輯 2005年將奧司他韋帶到中國的跨國藥企羅氏怎么也不會想到，17年后，它攜帶新一代抗流感神藥瑪巴洛沙韋片“殺入”中國僅一年半后，再次因“專利”一事起了風(fēng)波。 不過，唯一的區(qū)別是，這一次是劍拔弩張的沖突，而非合作。 2022年10月18日，羅氏發(fā)布聲明，對于石藥歐意公司在瑪巴洛沙韋專利期內(nèi)就申請仿制藥上市的行為，已經(jīng)提起“專利鏈接訴訟”。一周前，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的瑪巴洛沙韋片仿制藥在國內(nèi)獲批上市。 這一幕似曾相識，但17年前完全是另一個故事。 當(dāng)年，世界多個國家為了預(yù)防可能到來的禽流感，都在提前囤積奧司他韋。羅氏的產(chǎn)能遠(yuǎn)不能滿足急劇爆發(fā)的需求，但奧司他韋的專利到2016年才到期。因此，奧司他韋面臨被多國政府“專利強(qiáng)制許可”的境地——當(dāng)在公共衛(wèi)生需求和專利導(dǎo)致的供應(yīng)不足時，“以公共利益為重，企業(yè)必須主動提早結(jié)束藥品的專利期”，這是全球多個國家的共識。 為避免專利被強(qiáng)制許可，在中國，羅氏主動將奧司他韋授權(quán)給東陽光等兩家中國藥企，這樣，羅氏還能有一定的收入。一度高達(dá)一粒30元的“達(dá)菲”（羅氏奧司他韋商品名）變成“可威”（東陽光奧司他韋商品名）后，4年后大賣60億，成為東陽光多少年來幾乎是唯一的“榮耀的烙印”。 仿制藥與創(chuàng)新藥打擂的場面、專利權(quán)的沖突，幾乎伴隨著半個醫(yī)藥發(fā)展史。沖突背后各種情緒揉雜，有的原研藥廠家，被超近道的仿制藥企搶奪市場倍感不公平；也有不斷延長專利期、享有高額利潤的原研藥企，導(dǎo)致藥價高企不下，百姓買不起藥。而激勵創(chuàng)新的藥監(jiān)部門，和保民生降藥價的醫(yī)保部門，對于專利的認(rèn)知也有區(qū)別。在不同的案例中，原研廠家有時是冤大頭，有時是剝削者；仿制藥企的角色則在“小偷”和“降藥價英雄”中轉(zhuǎn)換。 沖突的本質(zhì)，上升到更高的層面，則分別代表著保護(hù)創(chuàng)新和促進(jìn)公共健康的社會需求。只要這兩種需求存在沖突，仿制藥與創(chuàng)新藥之間的專利之爭就不會消失。專利保護(hù)，是一場不斷在沖突中走鋼絲的游戲。 在瑪巴洛沙韋的擂臺上，已經(jīng)有多家國內(nèi)制藥企業(yè)花費大量時間、金錢和精力按規(guī)則對羅氏發(fā)起專利挑戰(zhàn)，但目前還沒有人挑戰(zhàn)成功。 而石藥歐意“不守武德”，跳過這一環(huán)節(jié)直接上市，對羅氏的威脅和侵略感不言而喻。另一方面，也讓大家感到匪夷所思，是什么漏洞導(dǎo)致這一局面的出現(xiàn)？ 有趣的是，在羅氏發(fā)出聲明一天后，另一起藥品專利糾紛有了結(jié)果。這起糾紛發(fā)生在美國，主角是當(dāng)年和羅氏有過專利交集的東陽光，另一方是跨國藥企諾華制藥。美國法院宣判東陽光挑戰(zhàn)諾華原研藥專利成功，其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國上市。 東陽光的成功來之不易。當(dāng)初多家藥企挑戰(zhàn)諾華原研藥專利失敗，紛紛退出，僅東陽光堅持庭審。在一審、二審敗訴后，東陽光取得了代價高昂的勝利——這很可能是它大賣60億奧司他韋后，第二個“高光時刻”。 而羅氏與石藥的糾紛，則更復(fù)雜一些。 -01- 被羅氏和石藥爭來搶去的這款藥瑪巴洛沙韋，是一種新型抗流感病毒藥，全病程只需服用一次。 在瑪巴洛沙韋上市前，風(fēng)頭最盛的抗流感藥是奧司他韋。 近兩年，奧司他韋成就了東陽光的歷史性輝煌。從瑪巴洛沙韋身上，仿制藥企看到了下一個“藥王”的影子。 其實，石藥歐意此舉的爭議并不是在藥品專利期內(nèi)仿制研發(fā)。專利法中有一項“Bolar例外”規(guī)定，如果目的是提供行政審批所需要的信息等，不視為侵犯專利權(quán)。 “Bolar例外”的本意是方便仿制藥企業(yè)申報，從而在專利期結(jié)束后可以第一時間上市仿制藥——只要不是以生產(chǎn)經(jīng)營為目的制造銷售專利產(chǎn)品，其實不算侵犯專利。 但“目的”的模糊之處，加劇了原研廠商的不安全感。既然藥品研發(fā)環(huán)節(jié)不能被視為侵權(quán)，專利藥廠商就無法在其他企業(yè)仿制研發(fā)階段解決紛爭，只能等到仿制藥上市后再提起訴訟。 我國的專利糾紛訴訟是雙軌制，原研藥企和仿制藥企都可以主動出擊。原研藥企可以到法院起訴仿制藥企專利侵權(quán)，或向國家知識產(chǎn)權(quán)局提起行政裁決；仿制藥企業(yè)可以向國家知識產(chǎn)權(quán)局申請專利無效。兩條路可以同時進(jìn)行，但兩個結(jié)果會產(chǎn)生交叉影響。 這樣往往是一地雞毛。糾紛發(fā)生的頻次很高，而且訴訟結(jié)果往往存在不確定性。敗訴的一方將承受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。 有沒有更經(jīng)濟(jì)、更早地明確藥品仿制行為是否侵權(quán)的情況？當(dāng)然有。中國在2021年7月4日已引入“藥品專利鏈接制度”——亦稱藥品專利早期糾紛解決機(jī)制。具體文件是由國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布的《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實施辦法（試行）》（以下簡稱《實施辦法》）。 CDE受理石藥歐意瑪巴洛沙韋的時間是2021年7月1日——比《實施辦法》發(fā)布提前3天，有可能避開了這一難題。不過羅氏在聲明中指出其已經(jīng)提起專利鏈接訴訟，似乎又在暗示石藥歐意的藥品申請行為需要遵守藥品鏈接制度的規(guī)定。該藥品申請行為是否適用藥品鏈接制度，以及羅氏的起訴是否能夠獲得受理，還需待等待后續(xù)的進(jìn)展。 如果在藥品專利鏈接制度下，石藥歐意按《實施辦法》的正當(dāng)操作應(yīng)該是：當(dāng)化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市原研藥品專利信息登記平臺公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。 根據(jù)瑪巴洛沙韋專利情況，石藥歐意可以勾選第3類聲明，等羅氏專利到期再上市；或者勾選第4類聲明（即，羅氏專利應(yīng)當(dāng)被宣告無效，或者其仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍）。 羅氏在聲明里指出了可能存在的“貓膩”——原研瑪巴洛沙韋片于2021年4月獲得中國藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，而不到三個月后，歐意就遞交了仿制藥上市申請。 一般來說，仿制藥研發(fā)從立項到申報需要10-12個月的時間——本該十月懷胎，但不到三個月就把孩子生了出來。 唯一可能的是，歐意在原研瑪巴洛沙韋片在國內(nèi)獲批前，就早早開啟了仿制藥研究。畢竟參比制劑也并不難尋——原研瑪巴洛沙韋片早在2018年先后在日本和美國獲批上市。紙包不住火，歐意遞交仿制藥上市申請開始，羅氏就多次就知識產(chǎn)權(quán)問題和歐意公司溝通。但看起來，羅氏的溝通，并沒有阻止石藥歐意仿制藥的上市。 這場專利戰(zhàn)才剛剛開始。 一位業(yè)內(nèi)人士猜測，羅氏發(fā)布聲明可能還有一個目的——提醒產(chǎn)業(yè)鏈上下游，不要參與石藥歐意的生產(chǎn)、銷售。 不是每一家企業(yè)都有東陽光的好運(yùn)氣，羅氏的“攻擊式防御”，讓石藥歐意仿制藥的商業(yè)化前路未卜。 -02- 在保護(hù)原研藥企的創(chuàng)新性、仿制藥企的反壟斷作用和公眾的利益之間盡量平衡，是多個國家藥品專利法規(guī)的反復(fù)考量，在不同時期、不同條件下可能各有側(cè)重。 在過去，中國的相關(guān)法規(guī)曾經(jīng)更有利于促進(jìn)仿制藥發(fā)展。這主要是考慮到公共健康的需求：加快仿制藥上市的速度，可以讓更多民眾更快得到藥品供應(yīng)、享受到藥價下降——而不是只能選擇價格高昂的原研藥。 不過，專利法規(guī)如果更鼓勵仿制藥發(fā)展，在短期內(nèi)提高一些藥品可及性的同時，也給創(chuàng)新藥企的積極性帶來較大損害，長期來看，并不利于公共健康。 專利保護(hù)期通常是一款藥品盈利的黃金期。由于新藥研發(fā)的過程十分漫長，為防止技術(shù)信息泄露，部分關(guān)鍵專利需要在研發(fā)早期申請，保護(hù)期一般為20年。而等藥品上市，專利保護(hù)期經(jīng)常就不足10年了。實際操作中，如果這一保護(hù)期由于種種原因再縮短，對藥企創(chuàng)新的積極性會有較大打擊。 最近的一個知名案例是衛(wèi)材公司原研的肝癌一線用藥侖伐替尼（商品名樂衛(wèi)瑪）。2018年，這款藥物在中國獲批。第二年年初，已有兩家仿制藥企開始其仿制藥的BE試驗。 2021年10月，在華上市僅僅三年后，樂衛(wèi)瑪?shù)膶＠窟^期或經(jīng)仿制藥企申請被判定無效。之前已獲批上市的四款仿制藥，迅速開始正式銷售。很快，更多的仿制藥企跟進(jìn)。 隨后，侖伐替尼出現(xiàn)在2022年年初公布的集采名單上。此時，這種藥物已有近10家企業(yè)的產(chǎn)品獲批，原研藥企衛(wèi)材面臨著極度激烈的競爭，不得不下調(diào)價格。銷售黃金期短到了不可思議的地步。 在一款創(chuàng)新藥專利到期前就開始其仿制藥的試驗，其實并不算破壞規(guī)則，即中國在2008年第三次修改《專利法》時，引入的“Bolar例外”條款。 巧合的是，起源于美國的“Bolar例外”條款，正是出自一家仿制藥企與羅氏的專利糾紛。 上世紀(jì)80年代初，仿制藥企Bolar公司試圖成為羅氏一款安眠藥在美國的首仿。為了趕進(jìn)度，在羅氏相關(guān)專利在美國到期6個月前，Bolar公司從其他國家獲取了少量該藥品，做試驗來搜集報批所需數(shù)據(jù)，并因此被羅氏告上法庭。最終， Bolar公司被判侵權(quán)。 這一判決當(dāng)時引起了社會巨大轟動，多個仿制藥企對這一結(jié)果進(jìn)行了大規(guī)模游說。“Bolar例外”條款，就是仿制藥企游說的成果：1984年，美國國會頒布了《鼓勵藥品市場競爭的法案》（Hatch-Waxman法案），允許仿制藥企在原研藥專利到期前就進(jìn)行臨床實驗、收集FDA審批所需數(shù)據(jù)。 但美國并未因此放棄保護(hù)創(chuàng)新，同樣出自Hatch-Waxman法案的是： 其一，藥品審查部門和專利機(jī)關(guān)之間的藥品專利鏈接制度。這一制度將仿制藥審批與原研藥專利權(quán)狀態(tài)相聯(lián)系，使仿制藥的注冊審批必須考慮原研藥的專利情況。 其二，藥品專利期限延長制度。如果一款原研藥在獲得專利后，由于FDA審批要花時間，無法立刻上市，這種情況下可以延長專利的保護(hù)期限。因此，原研企業(yè)抱怨“20年的專利期，其中十幾年都花在藥品臨床試驗和政府審批上，上市后幾年就過了專利期，根本收不回成本”的局面，也得以緩解。 顯然，Hatch-Waxman法案致力于平衡原研藥企和仿制藥企的利益，明確了雙方博弈的規(guī)則。這套制度至今仍在使用，除了美國之外，歐盟和日本也在使用。 -03- 2015年之前，中國以仿制藥為主。雖然大量海歸人才已紛紛回國創(chuàng)業(yè)多年，中國創(chuàng)新藥開始有了初步的發(fā)展，但此時，藥品專利問題并非是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中亟須解決的迫切問題。專利管理屬于知識產(chǎn)權(quán)局，藥監(jiān)局并不參與。 2015年，畢井泉擔(dān)任國家藥監(jiān)局局長后，開啟了一系列藥審改革，直接在政策層面上促成了一場持續(xù)數(shù)年的中國創(chuàng)新藥的輝煌。2015年的44號文，是藥審改革的“破局”，主要解決藥品審批歷史積壓和提高仿制藥生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)問題。 雖然44號文對于中國創(chuàng)新藥的發(fā)展具有革命性的開創(chuàng)意義，但主要圍繞新藥評審、推進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)的政策，是2年后發(fā)布的42號文——《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新意見》。 一度，政策出臺過程中，想要參考美國、歐盟和日本都采用的鏈接知識產(chǎn)權(quán)部門和藥監(jiān)部門的“藥品專利鏈接制度”。 但當(dāng)時在收集企業(yè)意見的過程中，發(fā)現(xiàn)仿制藥企和創(chuàng)新藥企意見不一致。中國仿制藥企不贊同“專利期補(bǔ)償”，他們提出的理由是“專利大多被外國藥企掌握，中國企業(yè)很難突破，最終藥價降不下來”。而創(chuàng)新藥企需要“專利期補(bǔ)償”。 這個爭議，在2017年42號文出臺時并未解決。但在文件中明確提到了“探索專利鏈接”、試點“專利補(bǔ)償”，為進(jìn)一步解決這一問題留下了空間。 當(dāng)2018年3月機(jī)構(gòu)改革后，知識產(chǎn)權(quán)局劃分到原市場總局，畢井泉開始擔(dān)任市場總局的黨組書記。5月份，國務(wù)院修訂專利法就藥品專利問題征求市場總局意見，最終在市場總局的堅持下，專利鏈接、專利補(bǔ)償，寫進(jìn)專利法。 2021年6月新《專利法》開始實施。同年7月4日，藥品專利鏈接制度實施。次日，藥品專利鏈接制度涉及的行政管理辦法、訴訟程序以及行政裁決程序陸續(xù)發(fā)布。 如今，與美國相比，中國的藥品專利制度仍然稍稍側(cè)重仿制藥一些。例如，在美國，首個挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的仿制藥，將享有180天的市場獨占期。按照中國現(xiàn)行規(guī)定，首仿藥的市場獨占期為12個月——是美國的2倍。 如何鼓勵和促進(jìn)仿制藥上市、讓患者盡快使用上更便宜的藥，同時又保護(hù)原研藥創(chuàng)新、讓更多疾病得到更好的治療？這是一門平衡的藝術(shù)，也是全世界面臨的難題。
