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2022年10月21日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布收到國家藥監(jiān)局”核準簽發(fā)關(guān)于SHR-A1811注射液、SHR-1701注射液的《藥物臨床試驗批準通知書》，將于近期開展臨床試驗。具體來說， 該試驗方案SHR-A1811聯(lián)合SHR-1701，用于治療HER2 陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌。根據(jù)公開信息，SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC藥物，可通過與HER2表達的腫瘤細胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細胞溶酶體內(nèi)通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導(dǎo)細胞周期阻滯從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。SHR-1701注射液是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權(quán)的抗PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白，可以促進效應(yīng)性T細胞的活化，同時還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進免疫系統(tǒng)對于腫瘤細胞的殺傷。
SHR-A1811作為一款靶向HER2的ADC藥物，目前在進度上已經(jīng)完全不占優(yōu)勢；從全球范圍來看，大約有600余款臨床活躍和上市的ADC藥物， 其中HER2 ADC占比最高，僅僅中國境內(nèi)，進入臨床試驗或者上市階段的HER2 ADC產(chǎn)品就達到了25款。2021年6月，首個國產(chǎn)HER2 ADC維迪西妥單抗獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。目前恒瑞醫(yī)藥的HER2 ADC最快的一個適應(yīng)癥仍然處于III期臨床階段，適應(yīng)癥是HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而國內(nèi)HER2 ADC在乳腺癌領(lǐng)域的競爭已經(jīng)非常激烈，國際ADC神藥DS8201也在中國開啟了乳腺癌治療的臨床試驗。此次SHR-A1811開啟針對胃癌治療的臨床試驗，可以理解成是恒瑞有意識地在追求HER2 ADC適應(yīng)癥的差異化。
SHR-1701作為一款PD-L1/TGF-β雙融合蛋白，情況更不樂觀，其最終能否成藥都面臨著一定的不確定性。PD-L1/TGF-β最早是由跨國巨頭默克公司做出了非常好的初期數(shù)據(jù)，之后大批國內(nèi)公司競相跟隨入場。
默克公司在2018年的ASCO，公布的一期臨床數(shù)據(jù)驚艷無比：
在非小細胞肺癌患者群體中：當給藥劑量為500mg，PD-L1+總體緩解率（ORR）為22.6%，PD-L1高表達患者ORR為33.3%；當給藥劑量為1200mg時，PD-L1+總體緩解率達到了40.7%，而在PD-L1高表達患者中，總體緩解率（ORR）則高達71.4%！
這個數(shù)據(jù)，不僅吸引GSK和默克簽訂了總額高達38億歐元的合作協(xié)議，也吸引了接近20家中國藥企跟進這個PD-L1/TGF-β靶點組合。
但是在2021年1月到8月的短短8個月時間內(nèi)，默克公司一連宣布了其PD-L1/TGF-β候選藥物M7824的連續(xù)四項臨床試驗失敗，此前炫目的數(shù)據(jù)無法重現(xiàn)。雖然，默克公司并未宣布就此放棄PD-L1/TGF-β這個靶點組合，但是關(guān)于M7824這款曾經(jīng)紅極一時的PD-L1/TGF-β候選藥物，已經(jīng)一年多時間沒有公開信息傳出。作為PD-L1/TGF-β的跟進者之一，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701累計投入研發(fā)費用3.45億人民幣，此前已經(jīng)開啟若干臨床試驗，也面臨著最終可否成藥的質(zhì)疑。
此次恒瑞醫(yī)藥開啟的新臨床試驗，將SHR-A1811和SHR-1701聯(lián)用，是業(yè)內(nèi)不太多見的“ADC+雙抗”的聯(lián)合用藥方案。
實事求是地說，這個方案有點復(fù)雜，有點大力出奇跡的意思，因為ADC已經(jīng)是“單抗+毒素”，雙抗又是“單抗+單抗”，恒瑞的這個方案本質(zhì)上是追求“1+1+1+1>4”，至少是"1+1+1>3"。
考慮到ADC和雙抗的工藝復(fù)雜性和生產(chǎn)成本都要遠高于單抗，這個方案即使能順利獲批，但是如果不能相對于ADC單藥或者PD-1單藥有相當程度的療效提升，可能在性價比上未必有很大的優(yōu)勢。那么最終能否實現(xiàn)“1+1+1+1>4”，讓時間給出答案。
