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節(jié)前一條FDA法案變更的消息，將類器官行業(yè)推向風(fēng)口。
“今天都接待了好幾撥投資人。”節(jié)后的一天，鼎暉投資高級合伙人柳丹博士告訴動脈網(wǎng)。2021年5月，他所在的基金投資了國內(nèi)一家類器官企業(yè)，后者的新一輪融資在今年反復(fù)爆發(fā)的新冠疫情中，進(jìn)展有些遲滯，但也順利完成了。當(dāng)他把這家公司融資已經(jīng)關(guān)閉的消息告訴陸續(xù)前來追問的投資人時，對方紛紛要求再開一輪、拿下股份。
然而，在近一年半前的那次投資決策會上，他曾內(nèi)部冷靜地預(yù)判到，“當(dāng)時我在內(nèi)部講，現(xiàn)在投類器官，我們其實提前了兩步。一步是合規(guī)使用，另一步是監(jiān)管認(rèn)可?！痹谒磥?，整個類器官行業(yè)，只有走完這兩步，才可能迎來爆發(fā)。但這兩步一定都能走完，而這兩步的預(yù)計完成時間，他推測會在3年左右。而這個時間表的實際推進(jìn)速度，顯然超出了他的預(yù)想。
現(xiàn)階段，類器官技術(shù)的商業(yè)化應(yīng)用主要聚焦在腫瘤伴隨診斷和新藥研發(fā)，在一定程度上提升了腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的效率，也填補了新藥研發(fā)中疾病模型的部分空缺。但作為一種突破性的黑科技，類器官行業(yè)此前的關(guān)注度其實并不高。
曲折成長
在國內(nèi)，類器官技術(shù)商業(yè)化的歷史不長。
目前活躍在市場上的類器官企業(yè)，多成立于2016年后，到2019年前后，這些新興的企業(yè)才開始獲得資本關(guān)注，陸續(xù)完成天使輪融資。而他們密集獲得大額的稍后輪次融資，是在2021年，入局的投資機構(gòu)包括鼎暉VGC、國投創(chuàng)新、凱風(fēng)創(chuàng)投、德聯(lián)資本等明星機構(gòu)。
不過，在早期成長階段里，國內(nèi)類器官行業(yè)的投資機構(gòu)和創(chuàng)始團(tuán)隊沒能將這項創(chuàng)新技術(shù)的商業(yè)化應(yīng)用邏輯理得太清。這樣一來，在早期，大多數(shù)類器官項目并沒有交付投資人滿意的答卷?！坝械耐顿Y人幾年下來看不到被投企業(yè)業(yè)績穩(wěn)定增長的希望，已經(jīng)內(nèi)部否定了這筆投資，”一位投資人向動脈網(wǎng)透露，“還有的機構(gòu)則將籌碼分散在多個專注不同方向的類器官項目上，來分散風(fēng)險?！?/span>
毫無疑問，類器官本身是一項頗具想象空間的創(chuàng)新技術(shù)。從定義上看，類器官是指利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞在體外，通過三維培養(yǎng)的方式來形成具有一定空間結(jié)構(gòu)和功能的組織類似物。通常來講，完整的肺類器官應(yīng)該具有正常的呼吸功能，而胃類器官則可以消化食物。通過培養(yǎng)類器官，研究者們可以更好地開展疾病發(fā)生發(fā)展機制、藥物代謝路徑等一系列研究。2019年至2020年間，在歐美已經(jīng)火過一輪的類器官科研熱傳到國內(nèi)，國內(nèi)的類器官基礎(chǔ)研究數(shù)量一舉躍居全球第二。
但受制于技術(shù)水平、產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)落地實力，類器官企業(yè)在創(chuàng)業(yè)之初往往是摸著石頭過河。
目前，國內(nèi)類器官技術(shù)應(yīng)用最風(fēng)生水起的領(lǐng)域是精準(zhǔn)醫(yī)療。有從業(yè)者向動脈網(wǎng)估計，每年國內(nèi)類器官精準(zhǔn)醫(yī)療采集樣本已經(jīng)超過萬例，而隨著《類器官藥物敏感性檢測指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用專家共識》在2022年7月發(fā)布，類器官技術(shù)的臨床應(yīng)用也在快速成熟，這讓許多難治性、晚期耐藥、罕見性、有“同病異治”需求的腫瘤患者得到更好的治療。
具體而言，在類器官精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用的過程中，由專業(yè)人員將內(nèi)鏡、穿刺等工具采集的患者腫瘤組織進(jìn)行染色、培養(yǎng)，約4天后形成典型類器官結(jié)構(gòu)，約1周后傳代培養(yǎng)，傳代4天左右，即進(jìn)行96小時的藥物處理實驗和相關(guān)細(xì)胞增殖活性測定，據(jù)此預(yù)測患者對特定藥物的敏感性。
以往，類似的腫瘤藥物敏感性實驗，需要將人體的腫瘤細(xì)胞種植在老鼠的皮下組織中，經(jīng)過兩個月左右的飼養(yǎng)，可以讓腫瘤細(xì)胞在老鼠中正常生長，并通過對老鼠使用不同的治療方案來篩選有效的治療方案。這種藥敏檢測方式定價在10萬元~20萬元之間，普及性差，而腫瘤體外類器官藥敏試驗只需要1萬元左右，培養(yǎng)周期只有1周，可及性大大增強。
動脈網(wǎng)了解到，現(xiàn)階段，類器官精準(zhǔn)醫(yī)療主要應(yīng)用在腫瘤藥物篩選中。目前，類器官技術(shù)已經(jīng)覆蓋的癌種包括肺癌、乳腺癌、膽管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎癌、喉鱗癌、下咽癌、腎透明細(xì)胞癌、未分化甲狀腺癌、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、尤文肉瘤等20余種類器官，部分腫瘤器官體外培養(yǎng)的成功率高達(dá)95%。
其中，以結(jié)直腸癌為主的消化道腫瘤，是類器官精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用相對集中的病種。有臨床試驗數(shù)據(jù)證實，直腸癌類器官可以準(zhǔn)確概括相應(yīng)腫瘤的病理生理和遺傳變化，患者的化學(xué)放射反應(yīng)與直腸癌類器官反應(yīng)高度匹配，準(zhǔn)確度為84.42%，敏感性為78.01%，特異性為91.97%。
“類器官技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，最早起源于消化系統(tǒng)中的大腸癌?！贝笙鹂萍糃EO周宇告訴動脈網(wǎng)，“但實際上，像小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌等，對類器官藥敏檢測的需求都十分旺盛。我們正在為此而不懈努力，爭取為更多剛需患者提供標(biāo)準(zhǔn)化的檢測服務(wù)?！鄙罡幤蠓?wù)的大橡科技，也在近期布局精準(zhǔn)醫(yī)療，正在各大核心城市陸續(xù)建立實驗室。
“類器官精準(zhǔn)醫(yī)療可能是一門好生意，但或許尚不是一筆好投資?！币晃煌顿Y者向動脈網(wǎng)表示?，F(xiàn)階段，類器官精準(zhǔn)醫(yī)療企業(yè)面臨兩大困境。
一方面，腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)的成功率太低。動脈網(wǎng)了解到，有的類器官企業(yè)一年可以采集數(shù)千例患者樣本，但能夠建立起的活性疾病模型不足百例。丹望醫(yī)療聯(lián)合創(chuàng)始人華國強教授也提到，類器官技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用涉及長期的技術(shù)積累、充分的臨床驗證和多元化的技術(shù)創(chuàng)新。而大橡科技的周宇則表示，類器官應(yīng)用盡管起步門檻不高，但標(biāo)準(zhǔn)化、自動化過程卻是一項繁重的任務(wù)。
另一方面，腫瘤高度異質(zhì)性導(dǎo)致規(guī)?；瘧?yīng)用困難。在類器官精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實驗中，每次都需要基于患者和樣本情況，做個性化設(shè)計，而不同瘤種、不同部位樣本、樣本中的不同細(xì)胞類型，都對應(yīng)著不同的培養(yǎng)方式和配方，這就要求研究者根據(jù)樣本具體情況，做一系列的臨時安排。換言之，短期內(nèi)，類器官精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)難以實現(xiàn)產(chǎn)品化，市場規(guī)模的提升也較慢。
此外，即便完成了技術(shù)和工業(yè)化的迭代，真正有需求的也有機會通過類器官精準(zhǔn)醫(yī)療來獲益的腫瘤、罕見病患者，在存量和增量人群中的比重也相對有限。從這個意義上講，類器官精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的成長性還有待探索。
藥企服務(wù)需求正持續(xù)打開
此番點燃投資人熱情的，是在FDA新的監(jiān)管法案之下，類器官在新藥研發(fā)中取代實驗小鼠、甚至實驗猴的可能性。根據(jù)FDA現(xiàn)代化法案2.0（S.5002），新藥研發(fā)的動物實驗被調(diào)整為“非臨床測試和試驗”，讓類器官試驗數(shù)據(jù)得以成為監(jiān)管層認(rèn)可的新藥臨床試驗注冊證據(jù)。
“動物實驗是新藥研發(fā)中十分關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，也是成本消耗大段集中的階段，如果類器官實驗可以提供監(jiān)管層認(rèn)可的驗證數(shù)據(jù)，市場空間無疑是巨大的?！傲げ┦勘硎荆碑?dāng)然，現(xiàn)階段類器官在新藥研發(fā)中的應(yīng)用主要是輔助性的，需要驗證，未來5年內(nèi)也難以規(guī)?；娲鷦游飳嶒灐！?/span>
在此之前，類器官技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在新藥研發(fā)中。公開資料顯示，自 2016 年起，類器官技術(shù)已被納入臨床試驗中，截止2020年 9 月，F(xiàn)DA 官方已備案了 63 起臨床試驗。2017 年起，在中國國內(nèi)注冊并獲倫理委員會批準(zhǔn)的類器官臨床試驗研究約有 20 項，涵蓋 8 個癌種。
實際上，在國外，類器官在新藥研發(fā)中的應(yīng)用，已經(jīng)成為大藥企爭相布局的新技術(shù)。
自2015年開始，強生、默克、AZ、輝瑞、賽諾菲等紛紛在新藥研發(fā)中引入類器官技術(shù)，涉及腸、腦等類器官。此外，艾伯維、默克、諾華等20多家TOP制藥公司聯(lián)合成立了非營利性組織IQ Consortium(創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟)，致力于推動類器官芯片的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用，加快藥物研發(fā)進(jìn)程。一系列針對肝、腎、肺等模型的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)布。
而國內(nèi)方面，類器官在新藥研發(fā)中的應(yīng)用起步稍晚，但監(jiān)管、產(chǎn)業(yè)端推動的力度越來越大。
從2021年起，我國正式從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)推進(jìn)類器官芯片技術(shù)的發(fā)展。2021年1月28日，科技部發(fā)布關(guān)于《“十四”國家重點研發(fā)計劃六項重點專項2021年項目申報指南》征求意見的通知，將“有機基惡性腫瘤疾病模型”列入“十四”國家重點研發(fā)計劃，將啟動首批重點專項課題。4個月，中國CDE首次在《基因治療和細(xì)胞治療驗證指南》中將類器官納入基因治療產(chǎn)品的非臨床藥理學(xué)研究。
產(chǎn)業(yè)端，藥明康德、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等紛紛將類器官技術(shù)應(yīng)用到新藥研發(fā)中。
其中，百濟(jì)神州作為唯一的中國制藥企業(yè)，成為前述IQ Consortium聯(lián)盟成員，并在2021年12月，與國內(nèi)類器官領(lǐng)先企業(yè)創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立新型類器官藥物研發(fā)技術(shù)平臺。恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部則建立了體外類器官培養(yǎng)技術(shù)平臺，可在模擬人體器官和腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行藥物研究。
此外，跨國制藥公司也將中國創(chuàng)新中心項目擴(kuò)展到“類器官”相關(guān)領(lǐng)域。比如，2020年，默克中國創(chuàng)新中心開始探索創(chuàng)新型“類器官”平臺。羅氏制藥科學(xué)在中國的關(guān)鍵項目之一便將人體模型系統(tǒng)(類器官和微生理系統(tǒng))應(yīng)用于藥物研發(fā)。
“實際上，國內(nèi)很多藥企都已經(jīng)在用類器官實驗來輔助驗證新藥的部分理化性能，包括藥敏、模型構(gòu)建的功能性試驗等，”柳丹博士告訴動脈網(wǎng)，“但是目前，這些試驗的目的是幫助藥企研發(fā)團(tuán)隊提高內(nèi)部試驗的效率，而用于新藥臨床試驗的非注冊申報?！?/span>
動脈網(wǎng)了解到，進(jìn)入2022年以來，國內(nèi)類器官企業(yè)的藥企業(yè)務(wù)增長顯著，合作藥企和交付項目數(shù)量都在穩(wěn)步增長。“藥企也很清楚，類器官實驗對科學(xué)判斷和研究驗證有加分的?！绷げ┦恐赋?，“未來，可能會有越來越多藥企以輔助試驗的形式開始嘗試類器官試驗?！?/span>
三重困境有待突破
當(dāng)然，面向藥企的類器官實驗要全面推開，還有很長的路要走?！邦惼鞴賹嶒炘谂R床前研究中的比重，還非常小?！币晃粡臉I(yè)者表示。這背后，有技術(shù)的不足，更有制度的制約。
首先，類器官技術(shù)本身成熟度不高。從細(xì)胞到器官，首先得構(gòu)建由多重細(xì)胞組合而成的體系，其次是單一器官功能的完善和驗證，最后還需要將多個器官相串聯(lián)，來模擬完整的人體生理過程。這個過程涉及復(fù)雜的技術(shù)細(xì)節(jié)，大多數(shù)商業(yè)化的類器官公司，技術(shù)能力還停留在從第一階段的細(xì)胞系走向第二階段的單一器官的過程中。隨著越來越多元的創(chuàng)新被應(yīng)用到類器官實驗中，這項技術(shù)也將更快趨于成熟。比如，類器官和器官芯片的結(jié)合，形成了類器官芯片技術(shù)，可以認(rèn)為是類器官技術(shù)的升級版。這就可以在確?？煽匦院椭貜?fù)性的前提下，構(gòu)建更為復(fù)雜的多器官生理病理模型。
其次是樣本合規(guī)的層面。實踐中，細(xì)胞樣本的主要來源是入院患者。醫(yī)生采集患者樣本的過程，可以通過知情同意的方式來實現(xiàn)合規(guī)，即患者允許醫(yī)生將自己的樣本作為臨床研究的材料。但如果臨床研究的目的從理論研究走向商業(yè)化，則可能超出了患者知情同意的范圍。換言之，簡單地將精準(zhǔn)醫(yī)療場景中的采樣方式應(yīng)用到藥企服務(wù)這個場景，可能導(dǎo)致樣本來源不合規(guī)，從而也會限制類器官實驗數(shù)據(jù)在新藥研發(fā)中的進(jìn)一步應(yīng)用。畢竟，從提供輔助性的研究結(jié)論，到支持新藥研發(fā)，類器官技術(shù)還涉及細(xì)胞株來源、培養(yǎng)的合規(guī)問題，只有符合條件的類器官才能用來做臨床前驗證。
動脈網(wǎng)了解到，針對樣本合規(guī)問題，一些類器官企業(yè)已經(jīng)嘗試找到更適合藥企服務(wù)的細(xì)胞株來源。比如，2021年末，大橡科技就與武漢國家級人類遺傳資源庫建立了戰(zhàn)略合作，在共建類器官樣本庫、開發(fā)類器官模型并面向全球藥企及科研機構(gòu)開展商業(yè)化應(yīng)用方面深度合作。
第三是數(shù)據(jù)合規(guī)的層面。這涉及類器官實驗結(jié)果對藥企的價值。無疑，F(xiàn)DA現(xiàn)代化法案2.0讓類器官實驗正式進(jìn)入監(jiān)管門檻，這也將推動國內(nèi)監(jiān)管層將類器官實驗數(shù)據(jù)納入注冊審批。有從業(yè)者向動脈網(wǎng)透露，國內(nèi)監(jiān)管層已經(jīng)嘗試通過與類器官企業(yè)合作，來起草相關(guān)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。
誠然，監(jiān)管開閘極大點燃了行業(yè)和投資者的熱情，但類器官這項創(chuàng)新技術(shù)真正實現(xiàn)廣泛應(yīng)用，無疑還有許多踏實的工作需要完成，有更多未知等待探索。
