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譚卓曌丨撰文 王晨丨編輯 跨國公司諾和諾德沒有想到，它旗下一款2型糖尿病用藥——司美格魯肽，卻在中國減肥市場受到了瘋狂的追捧。 司美格魯肽，商品名諾和泰，屬于近期研發(fā)的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑周制劑，通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，從而達到降低血糖的作用。其半衰期約為1周，因此每次注射后療效可以維持一周。由于還能夠延緩胃排空，司美格魯肽通過中樞性的食欲抑制減少進食量，因此在2型糖尿病患者的應(yīng)用過程當中，也發(fā)現(xiàn)了其顯著的減重作用。 “每周打一針，一個月瘦四五斤不在話下?！边@種口口相傳的“活”廣告，因為親身示范、立竿見影，迅速在減重人群中形成了轟動效應(yīng)。無論是什么樣的聚會、群聊，話題只要一轉(zhuǎn)至減肥，司美格魯肽絕不會缺席。只要好心人在群里提了一嘴“我有貨”，他的微信在一分鐘之內(nèi)會響起好幾個驗證通過通知。 司美格魯肽儼然一款網(wǎng)紅醫(yī)美產(chǎn)品——沒有人在乎它的副作用會有什么，也沒有人在乎它是自費還是醫(yī)保，所有人在乎的都是它所謂神奇的減重效果。幾乎是一夜之間，社交平臺上“曬體重”的年輕人越來越多，她們分享著自己的節(jié)食減肥經(jīng)歷，把各個產(chǎn)品依次打上“不管用”“沒效果”“掉秤太猛”的標簽，介紹到司美格魯肽，總免不了說上一句“神奇”。 年輕的姑娘們擠進醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，不管胖的瘦的，只為了求一支司美格魯肽。這讓苦于藥占比、醫(yī)保飛檢的上海某家三甲醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的醫(yī)生犯愁。每天，都至少有三四個受社交媒體“種草”影響，慕名而來的患者，她們主訴自己有糖尿病，點名要司美格魯肽。 這位醫(yī)生所在醫(yī)院，6月一個月才開出100多支司美格魯肽，如今已經(jīng)攀升到1500-2000支——這是上海大部分三甲醫(yī)院司美格魯肽平均銷量。 2021年6月4日，美國FDA批準規(guī)格為2.4毫克的司美格魯肽用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。不過在中國，司美格魯肽目前獲批的適應(yīng)癥僅為2型糖尿病。 這并不影響它在減重人群中的神話地位。2021年4月，司美格魯肽在國內(nèi)上市之后，其銷量就拉出了一條漂亮上升線——半年左右，銷售額便高達3.22億元人民幣。 這也讓天天跑醫(yī)生辦公室、苦于產(chǎn)品營銷的醫(yī)藥代表們頗為意外，這種藥根本不愁賣，有多少貨就能賣多少，直接跳過醫(yī)生教育、市場推廣，幾乎“一上架就售空”。他們甚至發(fā)出了“司美格魯肽可能是近幾年最好的一個產(chǎn)品”的感慨。 “一支難求”的現(xiàn)狀下，前來找醫(yī)藥代表們配司美格魯肽的醫(yī)生不少。一位醫(yī)藥代表透露，自己已經(jīng)幫五六十個醫(yī)生配藥。這些醫(yī)生來自各個科室，有的是自己打，有的則受親朋好友之托。 “現(xiàn)在不管胖的、不胖的，都來找我要司美格魯肽?！边@讓一名內(nèi)分泌科主任很為難，“司美格魯肽在國內(nèi)的銷量，2/3以上都用于減肥，并非糖尿病?！彼辉購娬{(diào)這種藥物用于治療肥胖是在打擦邊球，但也承認它的確有減重效果。 以至于今年8月份開始，上海各大醫(yī)院陸續(xù)出現(xiàn)了斷貨。就連醫(yī)藥代表們都吃驚，他們堅信司美格魯肽在治療糖尿病上是一個好產(chǎn)品——但從未想過它會斷貨，而且斷得如此之快。 一些醫(yī)院已經(jīng)限制供應(yīng)司美格魯肽，“有的醫(yī)院現(xiàn)在開藥的門檻很高，必須要主任醫(yī)師門診、專家門診才能開。有的只有特需門診才允許開?！币晃簧虾４笕變?nèi)分泌科醫(yī)生透露。 諾和諾德不得不在聲明中寫道：“司美格魯肽的需求已經(jīng)超過了之前預(yù)估的市場需求?！痹趯崿F(xiàn)全面恢復(fù)所有劑量供應(yīng)承諾同時，諾和諾德停止了這款藥物的院外市場供應(yīng)。 一位知情人稱，諾和諾德當時投放中國市場的銷量，是根據(jù)糖尿病的容量來預(yù)估的，并沒有算上醫(yī)美這一塊需求。誰也沒有預(yù)料到，一下子，藥店賣斷貨了?，F(xiàn)在諾和諾德也只能保證供應(yīng)一些大的醫(yī)院，沒有辦法全面供應(yīng)整個市場。 “我們想把這個藥留給糖尿病患者，而不是用于減肥?！痹诠┴浘o張的情況下，一些醫(yī)藥代表不得不跟醫(yī)生建議，盡量把藥留給復(fù)診病人，新病人可以用日制劑或口服藥。 有專家理性地點出了司美格魯肽的“瘋賣神話”是暫時的，“GLP-1RA這一大類藥物，理論上來說風(fēng)頭已經(jīng)過完了，只是司美格魯肽趕上了這個風(fēng)頭的最后一波浪潮?！?/strong> 畢竟，諾和諾德的“勁敵”——禮來將攜減重效果更好的GLP-1/GIP雙受體激動劑——替西帕肽歸來，而各大跨國藥企，一些勢頭正足的biotech公司更是在加緊GLP-1/GIP/GCCR三受體激動劑的研制。 新一輪的血雨腥風(fēng)將至，而這一次，贏的市場主角估計將不再是司美格魯肽。 -01- 競爭對手的消失 踩在“超適應(yīng)癥用藥”鋼絲繩上的司美格魯肽，在國內(nèi)走紅得有點“名不正言不順”，但它確實又有底氣。 美國FDA批準了6種減肥藥物，分別為羅氏的氯卡色林、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑、納曲酮-安非他酮復(fù)方制劑和奧利司他，以及諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽。 由于成癮性和副作用問題，前三款藥物已經(jīng)“黯然離場”。能與司美格魯肽正面廝殺的只有兩款藥物——奧利司他和利拉魯肽，這兩款藥物上市時間都早于司美格魯肽。但司美格魯肽是憑實力后來居上。 奧利司他是目前中國獲批上市的唯一減肥藥，但它的減肥效果并不是特別理想，副作用很明顯。服用后可能會出現(xiàn)油性斑點（便）、帶便性胃腸排氣、大便緊急感、大便次數(shù)增多，甚至大便失禁。2013年3月，國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》，要求關(guān)注減肥藥奧利司他的安全性問題。 作為同門師兄的利拉魯肽在降糖、減重效果上都不敵司美格魯肽。另外，利拉魯肽是日制劑，需要每天注射。司美格魯肽注射液為周制劑，一周只需要注射一次，使用更加方便。 司美格魯肽還有一個隱秘的競爭對手——糖王“度拉糖肽”。 GLP-1受體激動劑的出現(xiàn)，被業(yè)內(nèi)認為是革命性的降糖藥產(chǎn)品。除了降糖效果強、低血糖風(fēng)險低之外，GLP-1受體激動劑還有減肥效果。 這一領(lǐng)域的藥物市場是一個“三分天下”的格局——諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽以及禮來的度拉糖肽輪番爭搶“世界第一”。盡管度拉糖肽的減重效果，并不像司美格魯肽一樣獲得美國FDA官方認證，但這并不妨礙“民間”偷偷將它用于減重。肥胖患者使用治療糖尿病的司美格魯肽、度拉糖肽，已是公開的秘密。 同樣是一周注射一針，為何度拉糖肽沒有成為現(xiàn)象級瘋搶對象？ 據(jù)一位醫(yī)藥代表提供的數(shù)據(jù)，8月份，度拉糖肽在上海所有降糖藥銷量中占比是11.8%，諾和的兩款藥物中，利拉魯肽的占比是13%，司美格魯肽的占比高達27%。在他印象里，度拉糖肽進院之后，直接把利拉魯肽按在地上打。今年風(fēng)水輪回轉(zhuǎn)，“司美格魯肽進院后，把度拉糖肽的患者搶走了?！?/span> 這看似是一個新藥出來追著另外一個舊藥打的老套故事。一位受訪醫(yī)生卻認為在它爆紅的背后還有著深層次的原因。正如明星一夜爆紅一樣，有好的產(chǎn)品，也要有推廣媒介。度拉糖肽2019年在中國獲批上市的時候，小紅書和抖音剛剛起步。后來居上的司美格魯肽恰好踩在了社交媒介爆紅的風(fēng)口上，風(fēng)云際會造成了如今現(xiàn)象級的局面。 不過，司美格魯肽的爆紅絕非這么簡單。 -02- 巧妙的市場策略 由于在3期頭對頭優(yōu)效試驗中打敗了度拉糖肽，在公眾的認知中，司美格魯肽降糖減重療效更優(yōu)。 但上海某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生提出了不一樣的看法。他認為，司美格魯肽和度拉糖肽的競爭游戲，是在玩田忌賽馬。而諾和諾德在設(shè)計頭對頭試驗時，是“極為聰明的”。 為了解決人群耐受性的問題，司美格魯肽和度拉糖肽分別有一個起始劑量，0.25毫克和0.75毫克。在臨床常用的維持劑量上，司美格魯肽有三個注射劑量梯度，0.5毫克、1.0毫克和2.4毫克（國內(nèi)未獲批），度拉糖肽同樣也有“小中大”三種注射劑量，1.5毫克、3.0毫克和4.5毫克（后兩者的規(guī)格在國內(nèi)均未獲得批準）。 “在實驗設(shè)計的時候，司美格魯肽是拿0.5毫克的維持劑量去和度拉糖肽的起始劑量0.75毫克做頭對頭比較；再拿1.0毫克的較大維持劑量和度拉糖肽較小的維持劑量去比較。這本身沒有可比性?！彼麖娬{(diào)。 大眾也不管什么劑量，只會關(guān)心最后宣傳通報里的一個結(jié)果。一旦看到劑量的絕對值，0.5毫克比0.75毫克小，且效果好，就斷定司美格魯肽效果好。其實不然，0.5毫克的司美格魯肽真正競爭對手應(yīng)該是1.5毫克的度拉糖肽。 在他看來，GLP-1受體激動劑產(chǎn)品的療效和安全性大同小異，無論是度拉糖肽還是司美格魯肽用來減肥，都在打擦邊球。司美格魯肽的絕對優(yōu)勢在于“劑量梯度的調(diào)整。” 度拉糖肽在國內(nèi)只有1.5毫克的規(guī)格，一次性注射，劑量不能調(diào)節(jié)?；蛟S考慮到中國糖尿病患者的體型和耐受力，在進軍中國市場的時候，禮來選擇了適中規(guī)格的度拉糖肽。裝置簡單、傻瓜式操作、注射不需要更換針頭，是度拉糖肽的主要賣點，這樣更便捷糖尿病患者操作和基層推廣。 司美格魯肽注射液就像一支筆桿，分為小筆和大筆兩種規(guī)格：小筆可以旋轉(zhuǎn)到0.25毫克和0.5毫克兩個檔次，大筆的是1毫克的單個檔次。一支筆可多次使用，每次注射可以調(diào)整劑量。 這樣的細節(jié)設(shè)計差異，卻帶來了意外的結(jié)果。這與中國減重市場里一部分的人群需求恰好契合——從醫(yī)療角度而言，她們并不肥胖，但從醫(yī)美角度而言，她們自認肥胖。 諾和諾德的一位醫(yī)藥代表提及，GLP-1受體激動劑這類藥物常見的副作用是腸胃道的惡心、嘔吐、腹瀉等?！八久栏耵旊淖畲髣┝渴?.0毫克，它可以從最小劑量0.25毫克開始打，慢慢滴定上去，負反應(yīng)會小很多。而度拉糖肽一上來就是1.5毫克的量，這無疑勸退一批本身不胖僅僅想變瘦幾斤的人群?！?/span> -03- 介乎醫(yī)療和醫(yī)美之間的巨大市場 如果不是借助醫(yī)美的這一股子?xùn)|風(fēng)，司美格魯肽不會交出一份如此出色的銷量數(shù)據(jù)，也不會在二級市場上被“發(fā)掘”。 在過去兩年里，以華熙生物和愛美克為代表的兩家醫(yī)美巨頭，在資本市場迎來了自己的高光時刻。兩家都是靠賣玻尿酸起家，都是以十幾二十億的營收支撐了千億市值。頭部企業(yè)的示范效應(yīng)，使得整個醫(yī)美板塊走出了好行情。 瘦臉針、減肥藥陸續(xù)走進了大眾視野。 減肥是一個介乎醫(yī)療和醫(yī)美之間的一個市場。它一直隱含存在，卻因為“有市無藥”沒有被點燃過。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師吳晞?wù)J為，“醫(yī)療角度出發(fā)的減肥市場和公眾領(lǐng)域的減肥市場，是一個交叉的平行空間。公眾領(lǐng)域的減肥市場的訴求不是減肥，而是醫(yī)美。” 這會造成一個嚴重的二律背反——醫(yī)生認為需要減肥的人，認為自己已經(jīng)瘦不下來，沒有動力去減。因為脂肪細胞和腫瘤細胞，會動用一切手段來保存自己。一旦肥胖人群的身體啟動了自保程序，就很難減；有積極要求去減肥的人，在醫(yī)生看來，都沒必要減。 當利拉魯肽、司美格魯肽在國外盛行之際，中國減肥藥市場一直都被減肥茶、代脂餐包圍，唯一獲批的減肥藥物也只有奧利司他。 抓住國內(nèi)減肥先機的碧生源，為了擴大宣傳，請明星代言，不遺余力地在電視上、樓宇電梯里投放廣告。它依靠旗下常潤茶和減肥茶兩條產(chǎn)品線，曾實現(xiàn)了超40億元的銷售額。 奧利司他的銷量同樣保持增長態(tài)勢，從2017年的5634萬元增長至2021年的3.81億元，2017年、2018 年、2019年的銷售增長率分別為13.2%、104.5%、95.8%。 當想要變瘦的人們掙扎于代餐、節(jié)食，尋找不到好的瘦身之法時，司美格魯肽的突然而至，無疑給這部分人群打開了一扇安全、便捷之門。 但司美格魯肽并非一勞永逸的減肥神藥。 “營養(yǎng)、運動、手術(shù)、藥物、心理，這是減重的五大法寶。藥物是其中的一個手段，而且針對一部分人群。”同濟大學(xué)肥胖癥研究所所長、上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心主任曲伸強調(diào)，如今存在很多體重正常，連超重都算不上的人，非要用司美格魯肽減重，“我是堅決反對?！?/span> 而司美格魯肽用于減重，會有一些不可預(yù)估的反應(yīng)。“雖然對我們來說是概率問題，對患者來說就是0和1的問題。”上海某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主治醫(yī)生強調(diào)，血清甘油三酯水平特別高的人使用后，會導(dǎo)致急性胰腺炎的風(fēng)險顯著增加。近日，發(fā)表于JAMA Intern Med（IF：21.873）學(xué)術(shù)期刊，納入76項隨機臨床試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)：GLP1-RA的使用與膽囊/膽道疾病風(fēng)險增加相關(guān)，尤其是在高劑量、用藥時長較長和以體重減輕為目的患者中。甲狀腺有結(jié)節(jié)的病人用藥前需要內(nèi)分泌科醫(yī)生專業(yè)評估，因為司美格魯肽會誘導(dǎo)甲狀腺C細胞分化變成甲狀腺髓樣癌。 所有的這些不良作用，都明明白白寫在藥品說明書中。 -04- 主角退場 2009年，諾和諾德制推出了利拉魯肽。2014年，禮來推出的度拉糖肽,方方面面力壓利拉魯肽一頭。諾和諾德隨即回擊，推出了司美格魯肽，打了一次漂亮的翻身仗。 但是，留給司美格魯肽的時間不多了。 今年5月13日，禮來的替西帕肽獲得美國FDA批準上市。它在頭對頭臨床試驗中，擊敗了司美格魯肽。據(jù)禮來公布的替爾泊肽臨床三期數(shù)據(jù)顯示，替爾泊肽是全球在三期臨床中第一個將體重平均降低超20%的減重藥物。 替爾泊肽在中國的上市申請已經(jīng)獲得中國藥品審評中心受理。禮來不僅遞交糖尿病適應(yīng)癥，還遞交了肥胖適應(yīng)癥。而多位受訪者一致認為，替爾泊肽是碾壓司美格魯肽的一個新品，一旦糖尿病適應(yīng)癥、減肥適應(yīng)癥雙雙獲批，絕對會在各大醫(yī)院被賣瘋。 和禮來斗爭了一輩子的諾和諾德不甘示弱?？诜久栏耵旊臏p肥適應(yīng)癥在今年9月6日首次在國內(nèi)獲批臨床，預(yù)計明年上市。但行業(yè)人士認為，口服司美格魯肽必須搶在替西帕肽上市之前推出，否則毫無優(yōu)勢?！八ㄒ坏馁u點是口服，但口服對于吃一粒藥，喝多少毫升水，在床上躺多少時間這些服藥方式，都有極為嚴格規(guī)定?！敝Z和后續(xù)在這一領(lǐng)域的管線布局也不少，包括胰淀素（Amylin）的研發(fā)，及其與司美格魯肽的合劑研發(fā)。 號稱“最強減肥藥”的安進AMG133，也將啟動二期臨床。本就競爭激烈的減肥市場，會更加刀光劍影。司美格魯肽，今天的主角也許會功成身退。
