以下文章來源于：深藍(lán)觀
吳妮 | 撰文
高翼 | 編輯
在醫(yī)藥行業(yè)第一波歸國創(chuàng)業(yè)潮里，有這樣一家CRO企業(yè)。明明在CRO里已經(jīng)排不上號(hào)，卻時(shí)時(shí)在藥企創(chuàng)業(yè)史中被提起。這家公司就是中美冠科。
中美冠科創(chuàng)辦于2009年，拆分于2015年，拆分出來的新藥業(yè)務(wù)成了后來的冠科美博，原CRO業(yè)務(wù)在兩年后被日本JSR以26.4億元高價(jià)收購。
這對(duì)中美冠科來說已經(jīng)是一個(gè)不錯(cuò)的結(jié)局。拆分中美冠科的主導(dǎo)者余國良曾表示，中美冠科的癥結(jié)在于業(yè)務(wù)定位不清晰，沒有形成合力。而且CRO的商業(yè)模式留不住野心與實(shí)力并存的人才，用余國良的話說，“讓天才去干了農(nóng)民工的活兒”。
在冠科被收購前，中美冠科吸納的數(shù)十位留美博士便四散而去，向外界輸出創(chuàng)業(yè)和科研的種子。
一些種子撒向了雙抗領(lǐng)域：
原免疫學(xué)高級(jí)總監(jiān)周鵬飛在2010年在武漢創(chuàng)辦友芝友生物。
兩年后，原中美冠科副總裁夏瑜，和另外兩位核心研發(fā)人物執(zhí)行總監(jiān)王忠民、蛋白科學(xué)部高級(jí)總監(jiān)張鵬，以及從輝瑞的免疫學(xué)專家李百勇，南下創(chuàng)辦康方生物。
如今康方和友芝友已經(jīng)成為雙抗領(lǐng)域自主研發(fā)派的代表企業(yè)。中美冠科創(chuàng)始人張發(fā)明創(chuàng)辦的翰思生物同樣單、雙抗并進(jìn)，風(fēng)頭卻遜于曾經(jīng)的下屬。
在這個(gè)故事背后，是全球范圍內(nèi)的雙抗競爭熱潮。
2014年開始，雙抗臨床試驗(yàn)新增數(shù)量開始高速增長。截至目前，國內(nèi)已有超過30家藥企涉及雙抗的研發(fā)，進(jìn)入臨床階段的藥物已超100款。
據(jù)西南證券，隨著國內(nèi)藥企雙抗技術(shù)平臺(tái)的逐步完善，國內(nèi)交易合作的數(shù)量持續(xù)增長以及向海外跨國藥企授權(quán)數(shù)量不斷提升。2021年，國產(chǎn)雙抗領(lǐng)域發(fā)生7件合作或交易事件，數(shù)量達(dá)到新高。
今年更是雙抗步入收獲期的一年，全球范圍內(nèi)有4款雙抗獲批，數(shù)量超越此前總和。
△全球已獲批或申請(qǐng)上市雙抗藥物
圖片來源：西南證券
首款國產(chǎn)雙抗藥物卡度尼利單抗橫空出世?？捣缴锍脽岽蜩F擴(kuò)大融資，先是在港股市場定向配股(增發(fā))4.6億人民幣，后將回科創(chuàng)板上市提上日程，還收獲了行業(yè)資本和政府資本的支持，成為寒冬下的一個(gè)例外。
強(qiáng)生/楊森的雙抗Tecvayli(BCMAxCD3)在多發(fā)性骨髓瘤末線治療中的臨床數(shù)據(jù)亮眼，ORR（61.8%）和CR率（28.2%），已經(jīng)逼近BMS/藍(lán)鳥生物的CAR-T（ORR:73%,CR:33%），引起了關(guān)于“雙抗有望超越CAR-T”的討論。
一時(shí)間，雙抗藥物被塑造成PD-1的接班人，但雙抗真的撐得起這么高的期待嗎？
-01-
易做難精
所謂雙抗，是指一個(gè)抗體分子可以與兩個(gè)不同抗原或同一抗原的兩個(gè)不同抗原表位相結(jié)合。似乎將兩個(gè)抗體相結(jié)合，就能創(chuàng)造出一款成本效益更高、療效和安全性更好的創(chuàng)新藥。也正因如此，雙抗從一開始就被寄希望于取代單抗類藥物成為下一個(gè)時(shí)代的革命性產(chǎn)品。
過去很長一段時(shí)間里，新入局的PD-1活在O藥和K藥的巨大光環(huán)下，難逃激烈內(nèi)卷。有潛力但不成熟的雙抗藥物領(lǐng)域，成為那片待開拓的藍(lán)海。也是基于此，雙抗在全球范圍內(nèi)掀起了新一輪的競爭熱潮。數(shù)據(jù)顯示，從2014 年開始，雙抗臨床試驗(yàn)新增數(shù)量高速增長。
△全球雙特異性抗體藥物年度新啟動(dòng)臨床數(shù)量
圖片來源：中關(guān)村產(chǎn)業(yè)研究院
當(dāng)時(shí)很多歸國科學(xué)家都還沒來得及施展自己的能力，他們或許在CRO和企業(yè)中蓄力，或許處于被動(dòng)且迷茫的創(chuàng)業(yè)初期。雙抗成為他們最顯野心的布局之一。
基于雙抗的機(jī)構(gòu)，這個(gè)新興行業(yè)的發(fā)展，也是圍繞技術(shù)平臺(tái)和靶點(diǎn)選擇兩個(gè)方向往前跑的。
一個(gè)有趣的點(diǎn)在于，當(dāng)下很多雙抗的選擇，都會(huì)用到CD3這個(gè)靶點(diǎn)。這背后是全球第二款雙抗藥物安進(jìn)的貝林妥歐（靶向CD19×CD3）獲FDA批準(zhǔn)上市，所起到的示范性作用。
由于藥物設(shè)計(jì)上的不成熟，商業(yè)化的不完善，雙抗坐了多年的冷板凳。于2009年上市的全球首個(gè)雙抗藥物卡妥索單抗，最后成為首個(gè)退市的雙抗藥物。2011年-2013年四年間全球沒有新藥上市，年度新啟動(dòng)臨床數(shù)量只有4-5個(gè)。而安進(jìn)這款在臨床數(shù)據(jù)和市場銷售上的的表現(xiàn)，相較于卡妥索單抗有很大進(jìn)步，這才讓雙抗領(lǐng)域真正走向全球制藥公司的視野。
而CD3，作為成熟T細(xì)胞上分布最廣泛的一類膜抗原，因此也成了大多數(shù)雙抗會(huì)選擇的靶點(diǎn)之一。
△全球雙抗藥物項(xiàng)目數(shù)量靶點(diǎn)分布
圖片來源：西南證券
但即使用的很多，CD3有一個(gè)始終繞不過去的問題就是安全性。正因?yàn)閷?duì)T細(xì)胞激活能力強(qiáng)，所以一旦CD3親和力過強(qiáng)，就容易誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS，一種非抗原特異性毒性）。
而安全性問題，也幾乎是所有雙抗都會(huì)面臨的一個(gè)難題。“腫瘤藥物盡可能識(shí)別腫瘤細(xì)胞卻不影響正常細(xì)胞，如何保持這個(gè)平衡是一個(gè)永恒的話題?！焙茞傎Y本資深合伙人李逸石提到。
都說雙抗看平臺(tái)，擁有適應(yīng)雙抗分子的技術(shù)平臺(tái)，確實(shí)能對(duì)雙抗分子的成藥性、錯(cuò)配率、穩(wěn)定性產(chǎn)生重要的影響。上述投資人認(rèn)為，技術(shù)平臺(tái)僅僅只是一方面，在制藥中的作用只能占一小部分，尤其在已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的管線，不能太過于夸大技術(shù)平臺(tái)的重要性，最重要是真正利用到這個(gè)技術(shù)平臺(tái)的獨(dú)特優(yōu)勢，能做出好的臨床數(shù)據(jù)。
“從長久來看，雙抗肯定是一個(gè)大趨勢。雙抗本身就是抗體藥物行業(yè)的一份子，很少會(huì)有公司只做單抗，不做雙抗。因?yàn)榭贵w里面篩到的靶點(diǎn)，或多或少在雙抗領(lǐng)域都能發(fā)揮出作用。雙抗是讓抗體行業(yè)進(jìn)一步升級(jí)的一個(gè)概念?！?李逸石提到。
如何圍繞靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)去在安全性和臨床效果之間去找平衡，是整個(gè)雙抗賽道一直在探索的。但在這個(gè)行業(yè)發(fā)展的過程當(dāng)中，中國的本土藥企們，找到了一個(gè)屬于自己的發(fā)展節(jié)奏。
-02-
不做顛覆式創(chuàng)新
雖然雙抗的理論是相通的，但中國的雙抗和海外雙抗開發(fā)的主流思路，是不同的。
無論是康方，康寧杰瑞、信達(dá)等新興公司，還是恒瑞等傳統(tǒng)藥企，國內(nèi)有很大一批公司參與布局的雙抗，都離不開“免疫雙靶點(diǎn)”。
△國內(nèi)雙抗藥物研發(fā)一覽
圖片來源：西南證券
國內(nèi)的雙抗領(lǐng)域還處于早期快速發(fā)展的階段，但多位受訪者表示，頭部企業(yè)已經(jīng)逐漸清晰——百濟(jì)神州、信達(dá)、康方、康寧杰瑞。
李逸石認(rèn)為，這幾家頭部企業(yè)的帶頭人都對(duì)生物藥有深厚理解，他們既不盲目追求所謂的“顛覆式創(chuàng)新”，也沒有保守地選擇純粹的“me-too”。而是把相對(duì)成熟的靶點(diǎn)進(jìn)行組合開發(fā)雙抗，并結(jié)合技術(shù)平臺(tái)的能力進(jìn)行優(yōu)化。尋找創(chuàng)新和穩(wěn)健之間的微妙平衡，才是制勝之道。
反倒是國外，他們的策略會(huì)比較大膽，大多采用基于新一代技術(shù)的T細(xì)胞重定向的機(jī)制。
為什么中庸的研發(fā)思路能夠在國內(nèi)流行？
一方面是，我國雙抗藥物開發(fā)起步相對(duì)較晚，顛覆性創(chuàng)新的土壤尚不豐厚。但在單抗競賽中企業(yè)提高了研發(fā)能力和制造能力。
李逸石認(rèn)為，在尚沒有技術(shù)顛覆能力的時(shí)候，國內(nèi)抗體藥物市場的邏輯更應(yīng)該追求效率和執(zhí)行力，在單抗的基礎(chǔ)上小步快跑。舉例來說，以更高的效率，把已有靶點(diǎn)做出新意，比如優(yōu)化抗體序列或者雙抗結(jié)構(gòu)，適中調(diào)節(jié)T細(xì)胞連接器的親和力等等。
“我覺得國內(nèi)在前一段投融資環(huán)境中，有時(shí)過于強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新，反而忽視了做藥的長期性和系統(tǒng)能力挑戰(zhàn)。我跟一些年輕的藥企創(chuàng)始人打過交道，他們有銳氣，這是好事。但有些時(shí)候?qū)χ扑幍南到y(tǒng)性、長期性、復(fù)雜性缺少足夠的認(rèn)識(shí)，加上一部分投資人對(duì)所謂技術(shù)平臺(tái)過于追逐，多方面因素促使藥企為創(chuàng)新而創(chuàng)新，最后反而容易翻車?！崩钜菔f到。
一位豐碩創(chuàng)投的研究員也認(rèn)為，目前國內(nèi)的抗體研發(fā)還處于跟隨國外前沿趨勢的狀態(tài)。跟隨并不意味著沒有出路，其實(shí)企業(yè)只要做到保持投入，走在行業(yè)前端，就可以了。
而另一方面，國外的免疫市場基本已經(jīng)被PD-1/PD-L1等單抗鋪滿，藥企考慮到競爭格局，會(huì)更偏向圍繞PD-1高表達(dá)以外的人群去做開發(fā)。
不過，考慮到國內(nèi)免疫市場也在逐漸走向飽和，未來中國的雙抗會(huì)不會(huì)也朝著這一方向發(fā)展，也是一個(gè)未知數(shù)。另一位投資人提到。
雙抗或許不用攀慕太高的上限，但底限一定要有。
今年11月14日，CDE發(fā)布了《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，這份文件與CDE此前出臺(tái)的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》一脈相承，強(qiáng)調(diào)和鼓勵(lì)雙抗新藥的研發(fā)思路應(yīng)以臨床價(jià)值和患者需求為核心，并進(jìn)而規(guī)范雙抗開發(fā)的市場秩序。
灼識(shí)咨詢高級(jí)咨詢顧問劉宇琪認(rèn)為，對(duì)產(chǎn)業(yè)來說，有兩方面主要影響，一是提升了雙抗研發(fā)的進(jìn)入門檻，該原則下要求研發(fā)者需要有充分的研究和足夠的自主創(chuàng)新研發(fā)體系，能夠在立項(xiàng)階段即優(yōu)選靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、并在臨床研究階段把握風(fēng)險(xiǎn)控制/給藥策略等關(guān)鍵問題，此舉也在一定程度為進(jìn)展較快的頭部企業(yè)提升了競爭壁壘。
二是產(chǎn)品開發(fā)需要結(jié)合臨床需求尋找思路，“解決單抗不能解決的治療問題，為患者帶來單抗治療所不具備的臨床獲益”，例如單抗藥物的耐藥問題、尚未覆蓋的細(xì)分適應(yīng)癥場景、挑戰(zhàn)現(xiàn)有SOC等。
-03-
商業(yè)化未來難測
相比于ADC，雙抗對(duì)傳統(tǒng)大分子藥的“顛覆性”要小的多，第一款雙抗因?yàn)榘踩詥栴}沒賣多少就被退市；第二款安進(jìn)的倍利妥尤表現(xiàn)平平，中國區(qū)的權(quán)益還賣給了百濟(jì)神州，要知道，真要是跨國藥企的現(xiàn)金牛產(chǎn)品，是不會(huì)輕易送給一個(gè)第三世界的代理商的。
表現(xiàn)稍微好點(diǎn)的，是2017年11月，在美國獲批上市的第三款雙抗艾美賽珠單抗。2021年全球銷售額達(dá)到30.2億瑞士法郎,成為首個(gè)銷售額進(jìn)入全球TOP100的雙抗。
然而，這款產(chǎn)品用于競爭玩家不多、治療手段相對(duì)有限的血友病。
雖然在技術(shù)上有顛覆，但一款藥能否成為爆款，是從產(chǎn)品療效、適應(yīng)癥、競爭格局、藥物價(jià)格等多重因素綜合判斷。這也是雙抗的研發(fā)和商業(yè)化方面最大的難題。
目前國內(nèi)只有一款雙抗上市，也就是康方的卡度尼利單抗?？捣秸跒樗须p抗藥物的商業(yè)化投石問路。為此，不僅挑了一個(gè)競爭相對(duì)溫和的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌領(lǐng)域適應(yīng)癥先做，還在為此招了一支600人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，還把PD-1單抗交給了正大天晴，為的就是全心全意聚焦雙抗的商業(yè)化落地。
但即便如此，據(jù)招商證券的預(yù)測，康方這款雙抗今年銷售額大概10個(gè)億。對(duì)康方來講是一個(gè)還算不錯(cuò)的成績，但對(duì)于整個(gè)雙抗賽道來講，似乎離曾經(jīng)“成為下一個(gè)‘pd-1’”離得還很遠(yuǎn)。
而康寧杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4）和康方卡度尼利靶點(diǎn)類似、臨床進(jìn)展差距也不大。但KN046也許是為了避開和康方的競爭，從一開始適應(yīng)癥便選擇了市場蛋糕更大的一線肺鱗癌（1LsqNSCLC）。
然而，今年6月，CDE以肺癌領(lǐng)域獲批的PD-1類單抗較多、未滿足急性需求較低為由，要求康寧杰瑞以金標(biāo)準(zhǔn)OS數(shù)據(jù)來支持上市申請(qǐng)。于是KN046整體上市計(jì)劃延后約10個(gè)月。這一情況是CDE改變口徑所致，但是也體現(xiàn)出以大適應(yīng)癥上市的不確定性。
闖過第一關(guān)的康方，即將要面臨與單抗之間的攻守戰(zhàn)。
“在A+B雙抗進(jìn)入商業(yè)化的時(shí)候，A單抗和B單抗也許已經(jīng)占據(jù)大部分市場，那么A+B雙抗勢必要主動(dòng)攻占兩個(gè)單抗已有的市場，而攻比守一般來說更難?！崩钜菔f到。
一位研究員舉了個(gè)例子——羅氏針對(duì)HER2信號(hào)通路開發(fā)了三款藥物，曲妥珠單抗(赫賽汀)、帕妥珠單抗(帕捷特)、恩美曲妥珠單抗(赫賽萊，ADC)。赫賽汀是一款上市20年的老藥，雖然在療效上被后兩者打敗，但它的市場銷售超過后兩者。因?yàn)閺暮茉玳_始，一線治療醫(yī)生用慣了赫賽汀，他們更可能向消費(fèi)者推薦自己更熟悉的藥，這樣相對(duì)比較保險(xiǎn)。
另一方面，雙抗分子成藥性差、產(chǎn)率低，技術(shù)障礙和生產(chǎn)成本會(huì)比單抗高。但是如果能和一些CDMO合作，這個(gè)問題或多或少能夠得到解決。
只能說，新藥會(huì)慢慢代替老藥，但是需要新藥表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床療效、安全性、質(zhì)量，和更多的耐心。
回到康方的雙抗，它目前的對(duì)手是K藥和O藥。
依據(jù)《2022 年版CSCO宮頸癌診療指南》， 對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的宮頸癌二線及以上的治療，首選帕博利珠單抗（PD-L1陽性或MSI-H/dMMR）、納武利尤單抗（PD-L1陽性）單藥治療。此外PD-L1陽性情況下，帕博利珠單抗也被推薦用于一線治療中的聯(lián)合治療藥物。
康方的優(yōu)勢在于，無論P(yáng)D-L1表達(dá)陽性或陰性，均表現(xiàn)出優(yōu)秀抗腫瘤活性。而且帕博利珠單抗和納武利尤單抗始終沒有納入醫(yī)保。今年的醫(yī)保談判，是康方的一個(gè)繞不開的抉擇。
灼識(shí)咨詢認(rèn)為康方生物有一定放量機(jī)會(huì)，但整體還需要看產(chǎn)品如何參加、如何報(bào)價(jià)、如何推動(dòng)商業(yè)化以及后續(xù)如何跟進(jìn)產(chǎn)品的長期安全性評(píng)價(jià)。目前來看，卡度尼利作為首款腫瘤免疫雙抗，適應(yīng)癥較廣闊且相比現(xiàn)有療法擁有突出的臨床價(jià)值，因此具備商業(yè)化發(fā)展?jié)摿?；至于該產(chǎn)品治療的安全性，還需一定期間的臨床觀察。
-04-
雙抗的未來在哪里？
雙抗還沒出頭，聯(lián)合治療和多抗已經(jīng)安排上了。
百利藥業(yè)有三款四抗進(jìn)入臨床，一款即將進(jìn)入II期，兩款還處于I期。
而雙抗這兩年，還沒開花結(jié)果，卻已經(jīng)有一些雨打風(fēng)吹的消息。比如默克雙抗M7824 (PD-L1/TGF-β)在一年之內(nèi)四次失利，給選擇相同靶點(diǎn)的企業(yè)不小的危機(jī)感。這則消息直指恒瑞同樣的一款靶向PD-L1/TGF-β的雙抗SHR-1701。
除了默克，去年三月安進(jìn)同樣終止了3款“雙抗”的臨床，分別是AMG701（BCMA/CD3）、AMG673（CD33/CD3）和AMG596（EGFR/CD3）。
去年5月，輝瑞宣布AMG701同靶點(diǎn)的BCMA/CD3“雙抗”的Ⅱ期臨床試驗(yàn)因發(fā)生3例外周神經(jīng)損傷而暫停入組。這兩個(gè)靶點(diǎn)都還算是比較成熟的靶點(diǎn)，但仍然遇上了無法接受的副作用。對(duì)后面基于同樣雙靶點(diǎn)的楊森/Genmab、岸邁生物等國內(nèi)外企業(yè)的臨床進(jìn)展，也是一個(gè)警醒。
見證默克失敗后，恒瑞開展了一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)，聯(lián)用SHR-1701(PD-L1/TGF-β)和SHR-A1811（Her2 ADC），用于治療HER2 陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌。目前獲批的胃癌“去化療”療法很少，既是挑戰(zhàn)，也存在一定的市場機(jī)會(huì)，HER2 ADC在胃癌治療上已有成功的案例，同時(shí)ADC能夠給化療增加靶向性，降低化療毒性，類似于間接形式的“去化療”。而雙抗借著HER2 ADC的船，成功的可能性更大。
康寧杰瑞正在進(jìn)行KN026聯(lián)合KN046，無化療一線治療HER2陽性局部進(jìn)展不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌的Ⅲ期關(guān)鍵性臨床研究。這款“雙雙抗”對(duì)標(biāo)的是雙抗+化療，也算是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。
各種療法一起上。大概這兩家公司，都想著試試能不能“大力出奇跡”。
豐碩創(chuàng)投的研究員解釋稱，聯(lián)用開發(fā)在藥物開發(fā)中十分常見，不管是二打二還是二打一，只要贏了就不會(huì)不光彩。反而當(dāng)企業(yè)冒著風(fēng)險(xiǎn)做單個(gè)產(chǎn)品，研發(fā)失敗帶來的損失更大。
但如果是對(duì)雙抗本身沒有信心，疊加技術(shù)buff，那就真要指望奇跡發(fā)生了。
還是那句話，制藥不是簡單的軍備競賽，不存在某個(gè)技術(shù)平臺(tái)的“降維打擊”。“不要過分相信技術(shù)平臺(tái)，認(rèn)為只要用下一代技術(shù)平臺(tái)，就能碾壓前一代技術(shù)平臺(tái)的藥物。下一代技術(shù)平臺(tái)的先進(jìn)性，一定要用數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。傳統(tǒng)藥物形式會(huì)長期共存下去?！崩钜菔f到。
