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方澍晨 陳默丨撰文
方澍晨丨編輯
12月21日傍晚，身在北京的小林聽說京東互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院可以開到輝瑞的Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片），定價2980元。不過，她進入相關(guān)頁面后發(fā)現(xiàn)，該藥物暫時缺貨——聞訊而來的人已將其搶購一空。
過去一兩周，這款不久前還少為人知的新冠口服藥，不僅在北上廣深，還在諸多二三線城市，成為許多人爭相求購的對象。
Paxlovid是國際上常用的兩款抗新冠病毒小分子藥物之一，作用是抑制新冠病毒復(fù)制，從而降低住院和死亡的風(fēng)險。目前，它也是WHO發(fā)布的《COVID-19 治療指南》中，唯一推薦的輕中度患者一線用藥。早在2022年3月，它就被納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。
近兩天，小林聽到了一個“遲到”的好消息。在北京，符合條件的新冠病毒感染者，即將有希望在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心開到Paxlovid。
不過，目前國內(nèi)這款藥物的數(shù)量仍十分有限，在醫(yī)院的開藥條件也極為嚴(yán)格。現(xiàn)有藥物數(shù)量難以滿足的需求之下，已有印度仿制藥流入網(wǎng)購市場。
同時，國際主流的另一款抗新冠病毒小分子藥物，默沙東的Molnupiravir（莫努匹韋），原研藥至今尚未獲批，已有人在購買來自老撾的仿制藥。
Paxlovid受追捧的背后，是國內(nèi)新冠重癥患者數(shù)量的增長，和有高危因素的新冠感染者降低重癥概率的巨大需求。
這款藥真的是傳說中的“神藥”嗎？怎樣使用才能降低重癥率和死亡率？國內(nèi)另一款已獲批的新冠口服藥阿茲夫定，如今經(jīng)常被當(dāng)作它的“平替”，這又可能帶來什么新問題？除此之外，我們還可能有其他選擇嗎？
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瘋狂的搶購
小林在北京的一個朋友圈子，日常主要談?wù)搶W(xué)區(qū)房、假期怎么過之類生活瑣事。而最近，“哪里可以開到新冠特效藥”，成為越來越頻繁出現(xiàn)的話題。
不久前，北京和睦家醫(yī)院宣布可以向患有腫瘤的新冠感染者提供Paxlovid，每天限量30盒，2380元一盒另加1200元診療費。一位朋友立刻上傳家中長輩的病歷，經(jīng)醫(yī)生問診后預(yù)約到了取藥時間。與在京東互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院一樣，符合條件的感染者要開到藥，也需要眼明手快。
和睦家也很快表示已缺貨。在上海、廣州的和睦家醫(yī)院，以及上海的嘉會國際醫(yī)院，幾天來也上演了同樣的場景。
在社交媒體上，“新冠口服藥”“新冠特效藥”，最近也成為越來越熱門的話題。不少人在微博上詢問哪里可以開到這種藥，還有人急迫地為已感染新冠、情況不妙的長輩“急求”。
在一線城市，這款藥物最近甚至被比作茅臺，“適合送禮”，有人說。而一位銀行員工表示，他們一位大客戶的“炫富”新方式，就是在朋友圈曬剛買到的Paxlovid。
12月22日晚，小林終于在朋友幫助下，在“方舟云醫(yī)”平臺，經(jīng)過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院醫(yī)生問診，“搶”到了一盒Paxlovid。收到貨之后，她立刻給在家鄉(xiāng)的長輩寄了過去——那位長輩有基礎(chǔ)病，“陽”了三天后仍在高燒，咳得很厲害，整夜整夜睡不著覺，精神有些崩潰。
小林下單時，一盒價格是2950元。幾天后，一位通過同樣渠道買到的朋友說，價格已漲到了3500元。而上漲的價格并未嚇退求購的人們。她所在的購藥互助群，還不斷有新人加入，描述著自家長輩感染新冠后的緊急情況，詢問哪里還可以買到。
不過，后來的人們，越來越多感到失望。他們互相交換著消息：“方舟云醫(yī)”已經(jīng)無貨，京東互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院最近大部分時間也無貨，去哪家三甲醫(yī)院可能可以開到。
Paxlovid一盒難求。不少搶不到它的人，會買一盒阿茲夫定作為“平替”（平價替代品）。這款國產(chǎn)新冠口服藥，在網(wǎng)絡(luò)平臺相對容易獲取。
12月17日，在北京的李駿收到了網(wǎng)購的5盒阿茲夫定，一共1645元。他本來想買的是Paxlovid，甚至已經(jīng)托人問到了在英國的留學(xué)生那里，仍然沒有買到。
面對這類藥物的網(wǎng)絡(luò)銷售，專家們一直憂心忡忡。不少搶購者，對這類藥物的作用有遠(yuǎn)超實際的預(yù)期，對使用細(xì)則也缺乏足夠的認(rèn)知。
還留在互助購藥、用藥群的小林，對越來越多的求藥者也感到擔(dān)心。“有人一進群就問，這個藥吃幾盒能好？明顯對用藥一無所知?！彼f。
-02-
過度的預(yù)期，巨大的風(fēng)險
其實，即使是Paxlovid，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能被稱作“新冠特效藥”。
這款藥物到底有多大作用？最適合的參照是真實世界的研究數(shù)據(jù)。
近日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了來自香港大學(xué)的一則研究結(jié)果。該研究團隊分析了2022年2至6月，香港地區(qū)約107.5萬例新冠感染者的健康記錄。其中，有6464人服用了Paxlovid。
他們發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，服用Paxlovid的患者，死亡風(fēng)險降低了66%，住院風(fēng)險降低了24%，住院后疾病進展風(fēng)險降低了43%，院內(nèi)死亡風(fēng)險降低了75%。不過，兩組患者使用呼吸機的數(shù)據(jù)無明顯差異。
國際主流的另一款新冠口服藥物，默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir），也在這一研究范圍，有5383人服用該藥。相對于對照組，服用莫努匹韋的患者死亡風(fēng)險降低了24%，未顯著降低住院風(fēng)險，住院后疾病進展風(fēng)險降低43%，院內(nèi)死亡風(fēng)險降低了47%。
以色列特拉維夫大學(xué)的研究團隊9月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的上論文顯示，對65歲及以上群體，Paxlovid能降低73%的住院風(fēng)險，降低79%的死亡風(fēng)險，不過對更年輕群體沒有明顯幫助。
顯然，人類對新冠病毒的了解仍然太少，“特效藥”“神藥”目前并不存在。
不少專家認(rèn)為，將開具新冠口服藥處方的權(quán)利交給互聯(lián)網(wǎng)問診，不合適。而目前Paxlovid 和阿茲夫定都能通過這種方式購買。
“門開得太大，會出問題的?！辈《緦W(xué)家常榮山表示。
Paxlovid 的說明書有厚厚一疊，詳細(xì)列舉該藥禁止與十大類藥物聯(lián)用，與三十多類藥物同時服用會產(chǎn)生藥物交互作用、需調(diào)整用量并密切關(guān)注。
這款藥，不僅不適合感染者自行服用，對開處方醫(yī)生的要求也比較高。中國臺灣地區(qū)近日就公布了一起案例：一位新冠感染者在服用該藥后，因藥物交互副作用進了急診。當(dāng)?shù)匾患掖筢t(yī)院的藥劑部主任提醒，醫(yī)生必須非常詳細(xì)地了解患者身體情況、正在使用的全部藥物，綜合考慮后開出處方，才能避免憾事發(fā)生。
-03-
醫(yī)院可以開到，但需求仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有滿足
媒體報道，在北京，多盒Paxlovid正在配送到多家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，由接受培訓(xùn)后的社區(qū)醫(yī)生開出處方、指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)符合條件的感染者服用，并納入醫(yī)保報銷范圍。
在門診給藥、由醫(yī)生指導(dǎo)服用，這正是這款藥物在多個主流國家地區(qū)的常規(guī)使用方式。這是因為，這款藥物需要在感染后5天內(nèi)服用，開始服用越早，效果越好。
這樣的用藥時限，與人體感染新冠病毒后的病程有關(guān)：感染前幾天，病毒大量復(fù)制。之后，病毒可能會侵入器官，這個過程中人體可能發(fā)生“免疫風(fēng)暴”，導(dǎo)致對身體嚴(yán)重的傷害。
因此，新冠感染前幾天的治療方法，主要是抗病毒；而到了感染中后期，則主要是免疫調(diào)節(jié)——這時即使把病毒全部殺死，也很難阻止病程的繼續(xù)發(fā)展。也因此，Paxlovid這樣的抗新冠病毒小分子藥物，要求在感染早期服用。
目前，只有北京地區(qū)已宣布在社區(qū)醫(yī)院提供這款藥物。不過，這或許預(yù)示著，下一步，這種方式還會在更多地區(qū)開展。
12月20日，在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制召開的新聞發(fā)布會上，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強在介紹過Paxlovid的使用注意后表示：抗病毒藥物逐漸會在醫(yī)療機構(gòu)和社區(qū)層面提供，請感染的人群，尤其是重癥高風(fēng)險的人群，在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理使用。
國家衛(wèi)健委12月26日發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”總體方案的通知》中，專門提到了這類藥?！翱h級以上醫(yī)療機構(gòu)按照三個月的日常使用量動態(tài)準(zhǔn)備新型冠狀病毒感染相關(guān)中藥、抗新冠病毒小分子藥物、解熱和止咳等對癥治療藥物?！?/span>
不過，多方消息顯示，目前國內(nèi)這款藥物的數(shù)量仍十分有限。也因此，醫(yī)院的開藥條件也較為嚴(yán)格。
一位三甲醫(yī)院的醫(yī)生表示，最近到了一些藥，暫定處方依據(jù)是65歲以上合并基礎(chǔ)疾病，或被診斷為重癥的患者。在許多醫(yī)院，Paxlovid被開給許多重癥患者。這并不是這款藥最合適的使用方法，但焦急的患者家屬往往將它視為“救命藥”，強烈要求使用。
12月28日，北京多家社區(qū)醫(yī)院表示：目前還沒有這款藥，不知道何時會有，也不知道什么標(biāo)準(zhǔn)能開，要等藥到了、院里開會以后才知道。
據(jù)《21世紀(jì)經(jīng)濟報道》，一家社區(qū)醫(yī)院透露的開藥標(biāo)準(zhǔn)是：首先要是70歲以上的感染者，還要滿足以下條件之一：連續(xù)高燒（體溫超過38.5攝氏度）三天以上；血氧飽和度低于90%；出現(xiàn)憋氣等情況。
一家社區(qū)醫(yī)院的工作人員透露，即將到貨的藥數(shù)量會十分有限，可能只有30份。顯然，按照一家社區(qū)醫(yī)院的輻射范圍，轄區(qū)內(nèi)有基礎(chǔ)病、重癥風(fēng)險高的老年人數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個數(shù)字。
需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。在網(wǎng)絡(luò)上，每天仍有大量人在為家中有重癥高危因素的長輩求購一盒Paxlovid。有“黃?！遍_出1.5萬，甚至5萬一盒的價格。
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阿茲夫定全面鋪貨，另一重隱憂
Paxlovid數(shù)量極為有限的同時，目前國內(nèi)另一款新冠口服藥阿茲夫定，覆蓋了更大的終端。
一位北京三甲醫(yī)院的醫(yī)生表示，阿茲夫定在全市的供應(yīng)都較為充足。
12月中旬，阿茲夫定生產(chǎn)方真實生物的戰(zhàn)略合作伙伴復(fù)星醫(yī)藥公開表示，這款藥物已在全國31個省份完成醫(yī)保掛網(wǎng)，并正加快全國醫(yī)院終端鋪貨，現(xiàn)已覆蓋全國2000多家醫(yī)院。
近日，在多個二三線城市的醫(yī)院，阿茲夫定已紛紛到貨，其售價從200多到300多元一盒不等。
山東媒體報道，12月16日，阿茲夫定在濟南全福醫(yī)院已經(jīng)可以預(yù)訂，不到一小時就預(yù)約出500份。到12月18日，該院負(fù)責(zé)人公開表示，第一批5000份全部售罄，已緊急追加1萬份。
河南媒體報道，12月17日，鄭州已有醫(yī)院開售阿茲夫定，每瓶330元，可在發(fā)熱門診開處方購買。
12月16日，四川某三線城市中醫(yī)院的一位護士看到單位群里通知：“西藥房有治療新冠的藥物阿茲夫定，每日一次，每次一片，價格270元/盒，可服用1周?！?/span>不過，她表示，目前，還沒有患者在醫(yī)院開這款藥。至于這所醫(yī)院的醫(yī)護人員自己，“喝的都是中藥”。
與Paxlovid一樣，阿茲夫定也有不少用藥禁忌，必須在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下使用。其說明書注明：尚未在肝、腎功能損傷患者中進行研究，建議中重度肝功能損傷患者、中重度腎功能損傷患者慎用。
考慮到其對肝腎的影響，“如果普通新冠患者癥狀輕，服用該藥的不良反應(yīng)可能超過新冠反應(yīng)。當(dāng)風(fēng)險大于收益時，就是不合理用藥。”上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心衛(wèi)生技術(shù)評估研究部主任王海銀表示。
王海銀還有一個擔(dān)心——阿茲夫定的適應(yīng)癥既包括新冠，也包括艾滋病。如果銷售監(jiān)管不力，可能導(dǎo)致艾滋病管控方面出現(xiàn)漏洞。
艾滋病在中國是乙類傳染病，國家會對感染者和患者的個人信息、用藥等情況進行嚴(yán)格監(jiān)管，也有定點醫(yī)院對他們進行治療。而感染者和病人一旦在普通醫(yī)院確診，醫(yī)院需要立即上報疾控中心。此外，根據(jù)《艾滋病防治條例》，這個群體有履行接受疾控中心等機構(gòu)的流行病學(xué)調(diào)查和指導(dǎo)、就醫(yī)時如實告知接診醫(yī)生自身情況等義務(wù)。
“艾滋病感染者可能以治療新冠的名義獲取阿茲夫定。在這里，存在監(jiān)管的空白地帶。”王海銀說。
王海銀認(rèn)為，對于這類有多種適應(yīng)癥的藥物，國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局需要出臺一些規(guī)定，補上監(jiān)管空白。
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尚未獲批，仿制藥已流入市場
目前歐美市場主流的新冠口服藥，除了輝瑞的Paxlovid，還有默沙東的莫努匹韋。
不過，莫努匹韋目前在中國內(nèi)地尚未獲批。2022年6月曾有媒體報道稱，默沙東已向CDE滾動遞交申請資料。9月，默沙東宣布授權(quán)國藥集團，由后者負(fù)責(zé)莫諾拉韋在中國的獨家進口權(quán)和經(jīng)銷權(quán)。
而之后，這款藥物一直沒有公開的審批進展。
一些搶購Paxlovid而不得的人們，轉(zhuǎn)向了這兩款藥物的海外仿制藥。
莫努匹韋原研藥尚未獲批，它的仿制版卻已悄然進入了代購市場——已有人買到它的仿制藥Molavir，老撾磨丁元素制藥（Boten Elemento PHARMA）生產(chǎn)。
常見的Paxlovid仿制藥來自印度，有幾家不同的生產(chǎn)商。一位香港代購表示，目前價格折合1800人民幣一盒，“聽說內(nèi)地已經(jīng)炒到了3000多元一盒”。
不過，這種流通方式，無法排除買到假貨的可能性。科普博主“凱喜博士DrCash”收到三盒相同包裝、相同批次的印度仿制藥，經(jīng)過質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)，其中只有一盒藥品含有奈瑪特韋（Paxlovid的最主要成分），其他兩盒都沒有。
輝瑞和默沙東都早已將其新冠口服藥的專利放入了藥品專利池。藥品專利池組織 MPP（Medicines Patent Pool，下稱MPP），是一家2010年成立于瑞士日內(nèi)瓦的國際組織。按慣例，仿制藥企可向MPP申請獲得專利池中的專利實施許可，生產(chǎn)并向中低收入國家供應(yīng)仿制藥。
2022年1月，MPP宣布與27家企業(yè)簽訂協(xié)議，授權(quán)其生產(chǎn)默沙東莫努匹韋的仿制藥，銷往全球105個中低收入國家或地區(qū)。其中包括5家中國企業(yè)：復(fù)星醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥、石家莊龍澤制藥與上海迪賽諾獲許可同時生產(chǎn)莫努匹韋的原料藥和成品藥，維亞生物旗下朗華制藥則獲許生產(chǎn)莫努匹韋的原料藥。
3月17日，MPP又宣布，與35家企業(yè)簽訂協(xié)議，授權(quán)其生產(chǎn)輝瑞Paxlovid的仿制藥，銷往95個中低收入國家。其中也包括5家中國企業(yè)：迪賽諾、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)原料藥與制劑，九洲藥業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)原料藥。
這兩次提到的中低收入國家，都不包括中國。
在多個中低收入國家，這兩款口服藥已被廣泛仿制生產(chǎn)并投入臨床使用。
2022年3月，中國商人曾林在老撾考察時感染新冠。在萬象市中心買藥時，他發(fā)現(xiàn)莫努匹韋的仿制藥Molavir放在很多藥店顯眼的位置，比如收銀臺前面?！安恍枰魏翁幏?，沒有任何限制，帶著錢就可以買，有多少可以買多少?！?/span>
不過，在這個多方面嚴(yán)重依賴國際援助的國家，仿制藥的價格仍然形成了購買的門檻：剛上市時，這款仿制藥一盒售價約合300-400元人民幣。到8、9月，可能因為產(chǎn)能擴大，降到了200-300元人民幣。而當(dāng)?shù)仄胀ㄈ嗽率杖氩蛔?000元人民幣。
“當(dāng)?shù)厝酥饕亢炔菟?，或者買便宜的泰國和老撾感冒藥來治療新冠?！痹址Q，Molavir的主要受眾還是在老撾的外國人，尤其是中國人，也有一些在老撾的中國人將其帶回國內(nèi)。
而最近，當(dāng)Paxlovid在中國被熱炒的時候，莫努匹韋的這款仿制藥在老撾的價格也隨之水漲船高，漲到了400-600元一盒。
“都是中國人自己在炒。”曾林說。
顯然，這兩款仿制藥在中國均沒有獲批，銷售屬于不合規(guī)行為。
印度與老撾版的仿制藥流入市場的同時，也有中國藥企正在研究仿制。
查詢公開的臨床試驗登記信息可知，石藥中諾和樂普制藥都已針對Paxlovid的兩種主要組成部分奈瑪特韋（nirmatrelvir）和利托那韋（ritonavir），注冊了自研產(chǎn)品的生物等效性（BE）試驗。
此外，尚未獲批的默沙東莫努匹韋，國產(chǎn)仿制也正在進行中。
據(jù)“合肥發(fā)布”12月20日消息，安徽貝克藥業(yè)研制的莫那匹拉韋正等待審批上市，并已布局生產(chǎn)。此前有多家媒體報道稱，這款藥物是莫努匹韋的國內(nèi)首仿。
不過，這些仿制藥如果要進入生產(chǎn)、銷售，還將面臨著專利問題。（本文提到的購藥者均為化名）
