以下文章來源于：E藥經(jīng)理人
想在出海之路中制勝，擁有差異化的產(chǎn)品、扎實(shí)的臨床與注冊能力、適合的商業(yè)化模式以及國際化人才儲備缺一不可。
出海必須做，越早做越好。曾有藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人疾呼。對現(xiàn)如今產(chǎn)業(yè)中的每一家中國藥企來說，“走出去”更像是一個不得不做的選擇。集采與醫(yī)?？刭M(fèi)不斷壓縮國內(nèi)醫(yī)藥市場空間，研發(fā)同質(zhì)化帶來產(chǎn)業(yè)激烈內(nèi)卷，僅僅依靠國內(nèi)市場已不能滿足藥企兌現(xiàn)創(chuàng)新價值的訴求。出海追求創(chuàng)新藥價值最大化成了許多尋求創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的bigpharma與追求first-in-class的biotech、biopharma的共同選擇。在澤布替尼實(shí)現(xiàn)中國創(chuàng)新藥出海 "零的突破" 之后，闖關(guān)FDA的中國創(chuàng)新藥可以用絡(luò)繹不絕來形容。但“百濟(jì)神州出海的故事并不容易復(fù)制?！?/span>在澤布替尼、西達(dá)基奧侖賽成為美國市場中的國產(chǎn)創(chuàng)新之光，榮昌、康方、科倫博泰等越來越多biotech被海外公司青睞，來自中國的創(chuàng)新藥走上世界舞臺的中心，還需要多久？或許是五年？十年？二十年？當(dāng)然，也可能傾注科學(xué)家與企業(yè)家們的一生……遑論出海方式，license-out就像license-in實(shí)現(xiàn)的“快速”創(chuàng)新一樣，也是一條出海捷徑。一方面，在動輒數(shù)十億美元的研發(fā)費(fèi)用與海外陌生環(huán)境的矛盾風(fēng)險下，國內(nèi)藥企與海外藥企合作既能在研發(fā)上實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，又能借助海外藥企的“本土化”、成熟的銷售網(wǎng)絡(luò)，快速實(shí)現(xiàn)國際市場的準(zhǔn)入，從而獲得資金回報，用以支持藥企的后續(xù)研發(fā)。事實(shí)上，從2020年開始的短短三年間，中國藥企的license-out已經(jīng)能夠明顯劃分出三個階段。第一階段，用一位業(yè)內(nèi)分析師的話來說，中國創(chuàng)新藥行業(yè)正處在高歌猛進(jìn)的階段，資本對企業(yè)的高估值，成為biopharma幾乎是每個biotech的階段性目標(biāo)，國際化也是他們走向biopharma的必經(jīng)之路。第二階段，隨著產(chǎn)業(yè)逐漸進(jìn)入冷靜期，真正的優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥公司脫穎而出，CD47、ADC等來自中國的前沿創(chuàng)新越來越受到國際認(rèn)可。第三階段，齊魯、科倫、石藥等大型傳統(tǒng)藥企也加入license-out的行列，license-out模式逐漸成熟……而每年年初舉辦的JP摩根大會更像是中國創(chuàng)新藥license-out逐漸走向成熟的一個縮影。正如摩根大通全球醫(yī)療保健主管Michael Gaito所言，過去一年里，全球制藥和生物技術(shù)行業(yè)普遍遇到了極具挑戰(zhàn)性的融資環(huán)境，以及復(fù)雜的地緣政治問題，資本成本不斷推高?？梢哉f，新冠疫情爆發(fā)的三年間，也是全球醫(yī)藥市場發(fā)生翻天覆地的三年。2017年12月，傳奇生物與強(qiáng)生達(dá)成BCMA CAR-T西達(dá)基奧侖賽的合作，這筆交易成為2018年JP摩根大會熱議的焦點(diǎn)。五年后，康方也在2022年12月與美國公司Summit就其自主研發(fā)的PD-1/VEGF雙抗依沃西達(dá)成合作，來自中國biotech的license-out交易再次成為這場世界頂尖健康醫(yī)療大會上關(guān)注的焦點(diǎn)。與此同時，同樣在去年12月達(dá)成總額近百億美金license-out交易的科倫博泰也作為默沙東合作伙伴第一次出席JP摩根大會，甚至作為默沙東的重要合作伙伴出現(xiàn)在了其演講PPT上。雖然有美國醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者直言 “中國公司只是配角”，但就像InScienceWeTrust BioAdvisory創(chuàng)始人唐鈞向E藥經(jīng)理人表示的，像百濟(jì)神州，傳奇生物，科倫博泰等具有更接近前沿創(chuàng)新的中國公司與海外藥企間的合作依然備受JP摩根與會嘉賓的高度關(guān)注。星星之火可以燎原。中國藥企在JP摩根大會上的角色正在從邊緣向核心邁進(jìn)，正如中國的醫(yī)藥創(chuàng)新水平也在奮力追趕和縮短和全球領(lǐng)先水平之間的差距。創(chuàng)響生物董事長及CEO王健表示，近5～10年，越來越多的中國藥企參加JP摩根大會。以前中國公司的目的往往是尋找海外技術(shù)進(jìn)行l(wèi)icense-in，而現(xiàn)在逐漸由單向變成雙向，license-out也越來越多。另一方面，中國公司從“抱著純學(xué)習(xí)的心態(tài)”，逐漸變?yōu)椤霸谀骋活I(lǐng)域具有一定的主導(dǎo)力”。2020年被業(yè)界認(rèn)為是中國license-out的爆發(fā)元年，GBI統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)年共發(fā)生了39筆license-out交易，超過了過去五年的總和。細(xì)數(shù)2020年的license-out交易，除了恒瑞和翰森兩家藥企，出海方幾乎全部來自biotech企業(yè)，出海也似乎成為biotech走向biopharma的必由之路，license-out交易為biotech形成了“資本的原始積累”。有業(yè)內(nèi)人士曾告訴E藥經(jīng)理人，信達(dá)生物將其PD-1單抗授權(quán)給禮來，累積獲得了超10億美元的款項(xiàng)為信達(dá)生物后續(xù)的研發(fā)帶來了重要支持。到了2021年，授權(quán)出海不論是交易數(shù)量還是金額都突破了“天花板”，不論是交易數(shù)量還是金額都創(chuàng)下新高。進(jìn)入2022年，“中國藥企該如何爭取到國際市場的認(rèn)可”成為license-out，甚至是整個醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新研發(fā)的“主旋律”。在這個階段，傳統(tǒng)藥企逐漸成為license-out的主要角色，甚至創(chuàng)造了多筆數(shù)十億美金的大額交易，齊魯、濟(jì)民可信、科倫等傳統(tǒng)藥企嶄露頭角。如果把中國創(chuàng)新藥出海分為三個階段，將產(chǎn)品整體或海外權(quán)益授權(quán)給海外藥企，獲得授權(quán)費(fèi)與銷售分成的產(chǎn)品授權(quán)國際化可以被看做是出海的1.0模式。隨著近兩年國內(nèi)藥企創(chuàng)新能力不斷提升，創(chuàng)新實(shí)力得到逐步認(rèn)可，創(chuàng)新藥海外授權(quán)交易數(shù)量迅速增多，金額也越來越高。可以說，License-out數(shù)量與金額的增加代表了海外藥企對我國創(chuàng)新藥研發(fā)能力的肯定，也是衡量企業(yè)出海成功與否的標(biāo)志之一。一位投資人曾言“l(fā)icense-out其實(shí)是一把雙刃劍”。雖然license-out給中國藥企帶來了“名和利”，但“借船出?！币膊⒎前倮鵁o一害，合作方的選擇以及能否在談判中取得利益最大化的成果仍然是國內(nèi)藥企的挑戰(zhàn)，尤其是與在國際上擁有成熟商業(yè)化模式的MNC之間的交易，更是難掌話語權(quán)。說到底，交易總額仍然是一張空頭支票，只有首付款才是穩(wěn)穩(wěn)當(dāng)當(dāng)進(jìn)賬的錢，首付款和里程碑到底如何分配比例才能保證授權(quán)方利益？對外許可協(xié)議如何規(guī)定不競爭條款？license-out交易難，實(shí)施更難，出?！叭松夭皇臁保鯓硬拍懿槐缓Ｍ獯蠊尽案罹虏恕?？這些問題仍然待解，因此，自主出海也成為了中國創(chuàng)新藥的另一條選擇。對于更廣闊的中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)而言，授權(quán)交易固然能夠快速收獲“名利”，但能夠?qū)崿F(xiàn)自主出海更是科學(xué)家們心中的“白月光”。開展國際多中心臨床試驗(yàn), 自主實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品海外獲批成為了授權(quán)交易后，中國創(chuàng)新藥出海的2.0模式。“走自主創(chuàng)新之路，做中國的FIC”幾乎是超過半數(shù)甚至更多的中國biotech公司成立之初的“理想”。然而理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感，新藥研發(fā)和上市的難度越來越大。“目前大部分中國biotech公司的創(chuàng)新藥研發(fā)思路依然還處在借鑒海外已經(jīng)上市或臨床中后期的藥物，進(jìn)行fast-follow研發(fā)?！?/span>這是包括唐鈞在內(nèi)多位長期處在美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的從業(yè)者的直接觀感。不過fast-follow并非沒有“出路”。多位受訪者表示，F(xiàn)IC并不一定就是最好的，即使是如K藥一般的超級重磅炸彈，也并非FIC產(chǎn)品。對于中國的biotech來說，更應(yīng)該從自身產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界數(shù)據(jù)的表現(xiàn)來判斷在研產(chǎn)品是否有能力成為BIC產(chǎn)品，大膽開展頭對頭臨床試驗(yàn)證明臨床價值；亦或者通過探索聯(lián)合用藥的機(jī)會證明產(chǎn)品的價值。有biotech創(chuàng)始人表示，對出海的產(chǎn)品而言，創(chuàng)新成色或差異化競爭力是出海的基礎(chǔ)。創(chuàng)新性是產(chǎn)品競爭的核心優(yōu)勢，能否滿足未被滿足的臨床需求、提高藥物可及性、改進(jìn)工藝、擴(kuò)大適應(yīng)證的選擇、提高安全性、有效性等方面，都是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的價值方向。打造具有臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品，從“臨床等效的me too藥”轉(zhuǎn)向BIC或臨床優(yōu)效的“me better”不失為一種出海戰(zhàn)略。唐鈞指出，比如在CAR-T, ADC、bispecific 等領(lǐng)域，許多中國公司已經(jīng)采用fast-follow的策略進(jìn)行了成功的藥物開發(fā)與出海。雖然以me too、me better為代表的一批fast-follow依然具有出海博弈的機(jī)會，但是當(dāng)國產(chǎn)創(chuàng)新集中在這些已經(jīng)得到驗(yàn)證的靶點(diǎn)和技術(shù)賽道，同質(zhì)化競爭愈發(fā)內(nèi)卷，藥企又該如何突出重圍，尋找心中的白月光“FIC”？以AI+新藥為代表的的新技術(shù)成為了打開FIC大門的突破口之一。在傳統(tǒng)制藥成本高昂，時間長且失敗率高的狀況下，AI依靠算法和算力，通過數(shù)據(jù)交叉比對、加速篩選、從頭生成等方式，實(shí)現(xiàn)更快也更低成本發(fā)現(xiàn)藥物，同時降低失敗率。英矽智能首席商務(wù)官M(fèi)ichelle Chen博士表示，雖然國內(nèi)AI制藥相比歐美起步稍晚，但近兩年發(fā)展迅速，也吸引到了國內(nèi)乃至全球藥企的目光。不論是通過傳統(tǒng)手段還是AI等新技術(shù)開發(fā)出FIC靶點(diǎn)藥物，都是新藥研發(fā)星辰大海的第一步。扎實(shí)的臨床與注冊能力同樣是創(chuàng)新藥研發(fā)乃至出海的重中之重。如今，中美雙報和開展國際多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為了創(chuàng)新藥國際化征程中的標(biāo)配，但從現(xiàn)實(shí)來看，進(jìn)展卻并不順利。過去一年多的時間里，多個國產(chǎn)創(chuàng)新藥在FDA遇到挑戰(zhàn)，出海相繼受阻。FDA“說不”的原因包括試驗(yàn)不符合美國藥品監(jiān)管體系要求、療效不及預(yù)期、新冠疫情導(dǎo)致現(xiàn)場核查受阻等等。如何開展符合美國或其他海外市場監(jiān)管體系要求的國際多中心臨床是產(chǎn)業(yè)界討論的焦點(diǎn)問題之一。保障臨床試驗(yàn)中患者的多樣性是FDA多年來的要求，對于出海美國的中國創(chuàng)新藥而言，增加海外患者或者是美國本土患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)十分必要。Fiercepharma資深作者Angus Liu告訴E藥經(jīng)理人，在今年1月舉行的JP摩根大會現(xiàn)場中，FDA局長Robert Califf在發(fā)言中強(qiáng)調(diào)了在美國本土開展臨床試驗(yàn)的必要性。Robert Califf表示，當(dāng)前FDA內(nèi)部已經(jīng)出現(xiàn)了“反對將臨床試驗(yàn)外包到低收入國家以節(jié)省資金，因?yàn)橛纱水a(chǎn)生的數(shù)據(jù)無法適用并惠及美國人口”的聲音。無可厚非，新藥國際化出海必須要闖過的一關(guān)便是全球多中心臨床試驗(yàn)。提供充足的美國或其他海外國家、地區(qū)患者樣本，也就更容易受到FDA的認(rèn)可。但這也意味著更加考驗(yàn)中國藥企在全球開展臨床試驗(yàn)時，提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的能力。
中國創(chuàng)新藥若能“登陸”大洋彼岸以美國為代表的市場，生存空間將大大增加。但必須面對的問題是，中國創(chuàng)新藥想要順利出海美國還面臨著創(chuàng)新體系和市場規(guī)則中的巨大差異。
唐鈞向E藥經(jīng)理人感慨道：“美國市場是全球成熟度、總體銷售額，以及利潤率最高的市場，但是大部分中國的biotech公司對美國醫(yī)療市場的基本原則了解不多?！?/span>他表示，“很多中國藥企都曾在美國設(shè)立分公司或?qū)ふ液献髌脚_，但大多數(shù)并不成功”，中國的biotech公司想要實(shí)現(xiàn)國際化、順利進(jìn)入美國市場，就一定要找到真正了解、熟悉，并且能夠駕馭美國醫(yī)療體系的合作伙伴。為中國的biotech尋找優(yōu)秀的伙伴，這也是唐鈞成立ISWTB的初衷之一。他向E藥經(jīng)理人表示，他希望成為一個橫跨于太平洋的紐帶的角色。在美國醫(yī)療市場從業(yè)多年，他希望能夠更好地幫助中國的創(chuàng)新biotech公司以及創(chuàng)新藥在美國市場有一席之地。
如果說出海中有哪些必不可少的關(guān)鍵因素，找到相匹配的國際化人才一定是重要的一環(huán)。正如唐鈞所說的“伙伴”，既可以是美國當(dāng)?shù)氐墓净蛲顿Y機(jī)構(gòu)，也是熟悉臨床開發(fā)、BD、商業(yè)化的資深從業(yè)者。已經(jīng)第14次出席JP摩根大會的Michelle Chen博士對此深有體會，“從多年前已經(jīng)可以觀察到一個現(xiàn)象，在JP摩根的會場中能夠看到很多來自中國公司的朋友，他們通過JP摩根接觸海外高端科技和商業(yè)人才和技術(shù)，以及尋找海外合作項(xiàng)目。”
的確，國際化人才也是出海過程中重要的因素，在創(chuàng)新驅(qū)動和國際化的趨勢下，國內(nèi)藥企布局和引進(jìn)全球化人才已是必修課，海外研發(fā)人才、臨床和注冊申報人才、商務(wù)拓展人才是中國藥企關(guān)注的重點(diǎn)。“中國藥企招攬海外人才還要關(guān)注與公司戰(zhàn)略定位的契合度、企業(yè)文化以及海外人才的職業(yè)發(fā)展訴求等多方面因素，而不是單純的‘挖’來在美國大公司工作過的高級人才以及從FDA“出走”的人才?！?/span>一位美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)分析人士這樣說道。
對于致力于拓展美國市場的中國藥企來說，出海所面臨的挑戰(zhàn)會一直存在。有biotech公司海外負(fù)責(zé)人告訴E藥經(jīng)理人，如今有一部分有研發(fā)能力與資金儲備的公司選擇在海外自建藥物開發(fā)和商業(yè)化隊(duì)伍，但必須承認(rèn)這種出海的挑戰(zhàn)不小。雖然他們具備在海外自建團(tuán)隊(duì)的能力，但依然需要一定的經(jīng)驗(yàn)積累。
出海能否成功是一件十分看重企業(yè)自身稟賦的事情，在Angus Liu看來。或許出海并沒有固定的模式與時間表，但對于每個懷有出海夢想的公司來說，都需要將有限的資源發(fā)揮出最大的效果，根據(jù)自身的科研實(shí)力、商業(yè)化能力、資金儲備尋找適合的出海之路。
